培美曲塞與吉西他濱分別聯(lián)合卡鉑對老年晚期NSCLC的療效對比及安全性評價

朱彥博，王振欣，熊峰，吳靈芝

（蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院 腫瘤科，江蘇 蘇州 215007）

培美曲塞與吉西他濱分別聯(lián)合卡鉑對老年晚期NSCLC的療效對比及安全性評價

朱彥博，王振欣，熊峰，吳靈芝Δ

（蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院 腫瘤科，江蘇 蘇州 215007）

目的探討培美曲塞聯(lián)合卡鉑與吉西他濱聯(lián)合卡鉑對老年晚期非小細(xì)胞肺癌（Non-small-cell carcinoma，NSCLC）療效及安全性。方法將128例老年NSCLC患者隨機(jī)平均分為PC組和GC組（n＝64）。PC組給予培美曲塞聯(lián)合卡鉑用藥；GC組給予吉西他濱聯(lián)合卡鉑用藥。2組患者經(jīng)過2個周期以上的化療后對比評價其療效及安全性，指標(biāo)包括治療有效率，不良反應(yīng)發(fā)生率，肺癌癥狀評分量表和遠(yuǎn)期療效評價等。結(jié)果2組患者經(jīng)過化療后，PC組治療有效率為34.38%，GC組治療有效率為31.25%，2者差異相比無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；化療后，2組肺癌癥狀評分量表（Lung Cancer Symptom Scale，LCSS）差異比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義?；熀蟮亩靖狈磻?yīng)中惡心嘔吐、脫發(fā)、白細(xì)胞減少、血小板減少和神經(jīng)毒性的3級～4級不良發(fā)生率比較分別為，培美曲塞聯(lián)合卡鉑組6.25%、0、3.13%、4.67%、7.81%；吉西他濱聯(lián)合卡鉑組分別為17.18%、0、20.31%、15.63%、18.75%。以上2組數(shù)據(jù)比較（除脫發(fā)外），差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。PC組患者的中位生存時間為12.1個月，1、2年生存率分別為46.2%和13.3%；GC組患者的中位生存時間為11.3個月，1、2年生存率分別為46.8%和12.5%。2組患者遠(yuǎn)期治療效果的差別不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論培美曲塞聯(lián)合卡鉑或吉西他濱聯(lián)合卡鉑對老年晚期NSCLC的療效相近，但培美曲塞聯(lián)合卡鉑的治療方案可能更安全。

非小細(xì)胞肺癌；老年人；培美曲塞；吉西他濱；卡鉑；聯(lián)合治療；治療結(jié)果

近年來隨著空氣污染的加重，肺癌發(fā)病率和死亡率逐漸呈上升趨勢。肺癌中占有絕對數(shù)量的是非小細(xì)胞肺癌（Non-smallcell carcinoma，NSCLC），約占總數(shù)70%以上。目前臨床上超過60%的進(jìn)展期非小細(xì)胞肺癌屬于老年肺癌，30%的患者診斷時年齡大于65歲，失去了手術(shù)治療的最佳時機(jī)，只能接受化療或姑息治療。由于老年人身體機(jī)能的退化，對化療藥物的耐受能力下降，容易引起嚴(yán)重的毒副作用。因此選擇安全有效的化療藥物對于治療老年NSCLC患者來說尤為重要。目前治療晚期NSCLC的化療方案一般選擇第三代化療藥物和含鉑試劑聯(lián)合用藥方案。第3代抗腫瘤藥物中培美曲塞（pemetrexed，PEM）是一種多靶點(diǎn)抗葉酸類抗腫瘤藥物；吉西他濱（gemcitabine，GEM）是一種抑制腫瘤細(xì)胞DNA合成的抗腫瘤藥物，其代謝物可以作用于腫瘤細(xì)胞分裂周期的G1／S期［1］。采用這2種藥物聯(lián)合鉑類的化療方案成為臨床上一線治療NSCLC的共識。但目前對這2種抗腫瘤藥物的治療效果和安全性比較報道較少，蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院腫瘤科于2009年6月～2013年6月對收治的128例65歲以上的老年NSCLC患者分別采用培美曲塞聯(lián)合卡鉑和吉西他濱聯(lián)合卡鉑的化療方案，現(xiàn)將治療效果以及毒副作用報道如下。本研究旨在為老年NSCLC患者的化療提供指導(dǎo)和幫助。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取本院2007年6月～2013年6月收治的NSCLC患者128例，其中男性86例，女性42例，平均年齡（69.1±4.7）歲，根據(jù) WHO 2004年肺癌 TNM分期：IIIA期58例，IIIB期43例，IV期27例，所有患者均為初次治療，經(jīng)病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)診斷明確為NSCLC（腺型）?；颊叩捏w力狀況評分≥65分，預(yù)期生存≥3個月。治療前血象、身體主要內(nèi)臟器官功能均無異常，身體狀況可以接受化療，且無化療禁忌癥。所有患者均有可測量的腫瘤病灶，均可完成至少2個以上周期的治療，化療結(jié)束后可以進(jìn)行隨訪評估。按照隨機(jī)數(shù)表法將128例患者隨機(jī)分為2組培美曲塞＋卡鉑聯(lián)合治療組（PC組）和吉西他濱＋卡鉑聯(lián)合治療組（GC組），每組患者均為64例。2組患者在年齡、性別、病史、營養(yǎng)狀況等方面比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。

1.2 治療方法 PC組治療方案：培美曲塞500 mg／m2第1 d靜脈滴注，卡鉑按曲線下面積（AUC）＝5的劑量水平第1 d靜脈滴注，每3周為1個周期，完成2個周期后胸部CT復(fù)查評價療效，根據(jù)病情發(fā)展確定下一步治療方案［2］。為降低血液學(xué)和消化道毒性，化療前7 d開始給予口服葉酸300μg／d，至化療停止后21 d；為減少發(fā)生過敏反應(yīng)，化療前1 d、當(dāng)天和第2 d給予口服地塞米松3 mg，2～3次／d?；熐?周內(nèi)給予肌肉注射維生素B121 000μg1次，以后每9周注射1次。GC組治療方案：吉西他濱900mg／m2第1 d和第8 d靜脈滴注，卡鉑按曲線下面積（AUC）＝5的劑量水平第1 d靜脈滴注［3］。為了預(yù)防腸胃道反應(yīng)，化療前30min給予靜脈滴注托烷司瓊10 mg。每3周為1個周期。完成2個周期后胸部CT復(fù)查評價療效，根據(jù)病情發(fā)展確定下步治療方案。

1.3 治療效果和不良反應(yīng)評價標(biāo)準(zhǔn) 按RECISTE標(biāo)準(zhǔn)判定，分為完全緩解，部分緩解，穩(wěn)定和進(jìn)展，其中有效率＝（完全緩解＋部分緩解）／全部×100%［4］。不良反應(yīng)按抗癌藥物毒性反應(yīng)分級標(biāo)準(zhǔn)分為0～4級［5］，主要包括骨髓抑制及胃腸道反應(yīng)、肝功能異常、皮疹、腹瀉等不良反應(yīng)發(fā)生率。若WBC≥4.0×109／L，無惡心、嘔吐、腹瀉，無皮疹，肝功能與治療前無變化且轉(zhuǎn)氨酶（AST／ALT）正常視為0級；若 WBC 3.0～3.9×109／L，食欲正常，嘔吐1次／24 h，大便次數(shù)增加2～3次／d，皮膚紅斑，轉(zhuǎn)氨酶（AST／ALT）≤2.5視為1級；若 WBC 2.0～2.9×109／L，食欲明顯下降但能進(jìn)食，嘔吐2～5次／24 h，大便次數(shù)增加4～6次／d或夜間大便或中度腹痛，有脫皮、水皰、瘙癢，轉(zhuǎn)氨酶（AST／ALT）2.6～5視為2級；若WBC 1.0～1.9×109，不能明顯進(jìn)食，嘔吐6～10次／24 h，大便次數(shù)增加7～9次／d或大便失禁或嚴(yán)重腹痛，有皮膚潰瘍，轉(zhuǎn)氨酶（AST／ALT）5.1～20.0視為 3級；若WBC＜1.0×109／L，不能進(jìn)食，嘔吐 ＞10次／24 h或需胃腸支持治療，大便次數(shù)增加＞10次／d或需胃腸外支持治療或明顯血性腹瀉，有剝脫性皮炎，轉(zhuǎn)氨酶（AST／ALT）≥20視為4級。

1.4 生活質(zhì)量評價 使用肺癌癥狀評分量表（Lung Cancer Symptom Scale，LCSS）對患者化療前后的生活質(zhì)量狀況進(jìn)行評分，分值為0～100分，其中把癥狀分為5個等級，無癥狀100分、輕度75分、中度50分、明顯25分、嚴(yán)重0分。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 所有數(shù)據(jù)結(jié)果均采用SPSS16.0統(tǒng)計(jì)軟件處理，計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)或方差分析，等級資料的組間比較采用秩和檢驗(yàn)，當(dāng)P＜0.05表示有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

2 結(jié)果

2.1 2組治療效果比較結(jié)果 2組患者均完成2個周期以上的化療治療，且隨后均可以進(jìn)行治療效果評價。2組治療效果比較結(jié)果如表1所示。在PC組（培美曲塞＋卡鉑）中，完全緩解人數(shù)為2，部分緩解人數(shù)為20，穩(wěn)定人數(shù)為30，進(jìn)展期人數(shù)為12，有效率為34.38%。在GC（吉西他濱＋卡鉑）組中，完全緩解人數(shù)為1，部分緩解人數(shù)為19，穩(wěn)定人數(shù)為31，進(jìn)展期人數(shù)為13，有效率為31.25%。2組間有效率的差異比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表1 2組患者治療效果比較結(jié)果Tab.1 Comparison of efficacy between two groups

2.2 不良反應(yīng)比較結(jié)果 經(jīng)過2個以上周期的化療治療，2組患者均出現(xiàn)不同程度的血液毒性和腸胃道不良反應(yīng)，包括嘔吐、脫發(fā)、白細(xì)胞減少、血小板減少、神經(jīng)毒性等。2組患者的不良反應(yīng)比較如表2所示，從表中可以看出，GC組中惡心嘔吐、白細(xì)胞減少、血小板減少、神經(jīng)毒性等不良反應(yīng)3級～4級發(fā)生率比PC組要高，差異比較具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.05）。而2組中的脫發(fā)的3級～4級發(fā)生率相比無明顯差別，差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＝0.632）。

表2 2組患者化療后不良反應(yīng)比較結(jié)果Tab.2 Comparison of adverse reactions after chemotherapy between two groups

2.3 2組患者的LCSS得分比較結(jié)果 經(jīng)過2個以上周期的化療治療后，2組患者的生存質(zhì)量比較如表3所示。該表采用量化指標(biāo)肺癌癥狀評分量表對患者生存質(zhì)量進(jìn)行評分比較。從表中可以看出，經(jīng)過化療后，2組患者的生活質(zhì)量狀況相比無明顯差別，差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表3 2組患者的肺癌癥狀評分量表比較結(jié)果Tab.3 Comparison of Lung cancer symptom score between two groups

2.4 2組患者遠(yuǎn)期治療效果比較 2組患者的遠(yuǎn)期治療效果比較如表4所示。結(jié)果顯示，經(jīng)過化療后2組遠(yuǎn)期治療效果相當(dāng)，中位生存時間，和1、2年生存率均差別不大，差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表4 遠(yuǎn)期治療效果比較Tab.4 Comparison of the therapeutic effect of forward

3 討論

吉西他濱是一種脫氧胞昔的類似物，其體內(nèi)代謝物作用于腫瘤細(xì)胞分裂周期的G1／S期，可以抑制細(xì)胞分裂，促進(jìn)細(xì)胞凋亡［6-8］。有文獻(xiàn)報道使用吉西他濱聯(lián)合卡鉑治療非小細(xì)胞肺癌有效率可達(dá)到30%～35%。吉西他濱與含鉑制劑的聯(lián)合使用方案目前已成為治療非小細(xì)胞肺癌的一線方案。然而該聯(lián)合用藥方案存在骨髓抑制，白細(xì)胞和神經(jīng)毒性等不良反應(yīng)。第3代抗腫瘤藥物中培美曲塞是一種多靶點(diǎn)抗葉酸類抗腫瘤藥物，具有高效低毒的優(yōu)點(diǎn)。有報道指出培美曲塞聯(lián)合順鉑治療非小細(xì)胞肺癌有效率為40%～46%，中位生存時間為8.8～13.8個月，且在臨床中顯示出較低的毒副作用，老年NSCLC患者對該方案的耐受性較好［9-12］。

在本實(shí)驗(yàn)中，培美曲塞聯(lián)合卡鉑組中腫瘤化療有效率為34.38%，吉西他濱聯(lián)合卡鉑組化療有效率為31.25%，2組有效率的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在化療后2組的生存質(zhì)量差異比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。2組患者中位生存時間、1、2年生存率比較差別不大，分別為 12.1個月，46.2%，13.3%和 11.3個月，46.8%，12.5%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。該比較結(jié)果提示這2種3代抗腫瘤藥物的治療效果相同，其機(jī)理可能是2種藥物對腫瘤細(xì)胞復(fù)制分裂過程中的S期都比較敏感，都通過抑制腫瘤細(xì)胞的復(fù)制分裂過程從而發(fā)揮抗腫瘤功能?；熀蟮亩靖狈磻?yīng)以惡心嘔吐、脫發(fā)、白細(xì)胞減少、血小板減少和神經(jīng)毒性常見。2組Ⅲ－Ⅳ級不良發(fā)生率比較分別為，培美曲塞聯(lián)合卡鉑組6.25%、0、3.13%、4.67%、7.81%；吉西他濱聯(lián)合卡鉑組分別為17.18%、0、20.31%、15.63%、18.75%。以上2組數(shù)據(jù)比較（除脫發(fā)外），差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。該比較結(jié)果提示培美曲塞具有高效低毒的特點(diǎn)，該特點(diǎn)是由其特殊的作用機(jī)制決定的，培美曲塞能在葉酸鹽通道中抑制癌細(xì)胞分裂和生長過程中所需的三種關(guān)鍵的葉酸鹽依賴酶：胸苷酸合成酶（TS）、二氫葉酸還原酶（DHFR）和甘氨酰胺核糖核苷酸甲?；D(zhuǎn)移酶（GARFT）［13］。培美曲塞可通過三種途徑來抑制葉酸代謝，增強(qiáng)了對腫瘤細(xì)胞的殺傷能力，同時其聚谷氨酸鹽的形式增加了該藥在細(xì)胞內(nèi)的滯留時間，延長了與靶點(diǎn)間的相互作用時間［14-15］。因此培美曲塞雖然和比吉西他濱的治療效果接近，但是比吉西他濱更加低毒，安全。

本研究生存質(zhì)量評分在2個化療周期后，療效評價也截止于隨訪2年，不確定是否由于隨訪時間較短導(dǎo)致研究差別無差異，因此有必要延長評價時間截點(diǎn)及隨訪時間以便進(jìn)一步客觀地對2種治療方法進(jìn)行評價?？傊?，培美曲塞聯(lián)合卡鉑用藥與吉西他濱聯(lián)合卡鉑用藥在治療效果上比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而III－IV級不良反應(yīng)前者明顯小于后者。因此臨床上培美曲塞聯(lián)合卡鉑用藥治療非小細(xì)胞肺癌更加低毒、安全、有效，更易為老年NSCLC患者所接受。

［1］ Grideui C，Perrone F，Monfardini S.Lung cancer in the elderly［J］.Eur JCancer，2010，33（11）：2313-2314.

［2］ Hensing TA，Peteman AH.The impact of age on toxicity，response rate，quality of1ife，and survival in patientswith advanced，Stage IIIB or IV non-small cell lung carcinoma treated with carboplatin and paclitaxe1［J］Cancer，2011，98（4）：779-788.

［3］ Kortsik C， Albrecht P.， Elmer A.Gemcitabine and carboplatin inpatients with locallv advanced or metastatic non-small cell lung cancer：a prospective phaseII study［J］Lung Cancer，2011，40（4）：85-90.

［4］ Hanna N，F(xiàn)ossella FV.Randomized phaseⅢ trial of pemetrexed versus docetaxel in patients with non-small cell lung cancer previously treated with chemotherapy［J］clinoncol.2012，22（8）：1589-1597.

［5］ 周際昌.實(shí)用腫瘤內(nèi)科學(xué).北京：人民衛(wèi)生出版社，1999：33-35.

［6］ Jemal A，Bray F，Center MM.Global cancer statistics［J］CA Cancer J Clin，2011，61（2）：69-90.

［7］ Rollins KD，Lindly C.Pemetrexed：a multitargetedantifolate［J］ClinTher，2012，27（9）：1343-1382.

［8］ Scagliotti GV， Kortsik C， Dard GG.Pemetrexed combined withoxaliplatin or carboplatin as first-line treatment in advanced nonsmall cell lung cancer：amulticenter，phase II trial［J］.Clin Cancer Res，2012（11）：690-696.

［9］ Cluleanu TE，Brodowicz T，BelaniCP.Maintenance pemetrexedplus best supportive care（BSC）versus placebo plus BSC：a phaseIII study［J］.J Clinoncol，2011，26（l）：426.

［10］Scagliotti GV，Parikh PVon Pawel J.Phase IIIstudy comparing-cisplatin plus gemcitabine with cisplatin plus pemetrexed in chemo-therapy-nave patientswith advanced-stage non-small-cell lungcancer［J］.JClinOncol，2010，26（3）：3543-3551.

［11］Toth B，Liebhardt S，Steinig K，et al.Platelet-derived microparticles and coagulation activation in breast cancer patients［J］.Thromb Haemost，2008，100（22）：663-669.

［12］Osada J，Rusak M，Kamocki Z，et al.Platelet activation in patients with advanced gastric cancer［J］.Neoplasma，2010，57（12）：145-150.

［13］Gawaz M.Role of platelet in coronary thrombosis and refusion ischemic myocardium.Cardiovasc Res，2010，61（3）：489-511.

［14］Braga M，Gianotti L，Gentilini.Early postoperative enteral nutrition improves gutand reduces costs compared with total parenteral nutrition［J］.Critical Care Medicine.2011，34（6），67-68.

（編校：譚玲）

Comparison of the efficacy and safety of clinical trials of pemetrexed or gem citabine combined w ith carbop latin in treatment of the elderly patients w ith advanced NSCLC

ZHU Yan-bo，WANG Zhen-xin，XIONG Feng，Wu Ling-zhi

（Department of Oncology，The First Hospital Affiliated of Suzhou University，Suzhou 215007，China）

ObjectiveTo explore the efficacy and the safety of clinical trials of pemetrexed combined with carboplatin and gemcitabine with carboplatin in treating advanced NSCLC of the elderly patients.MethodsA total of one hundred and twenty-eight elderly patientswith advanced NSCLC were randomly divided into two groups（n＝64）.The PC group in which patients were treated with pemetrexed combined with carboplatin，and the GC group in which patients were treated with gemcitabine combined with carboplatin.The effects and the safety were assessed by the following indexes，treatment efficiency，side effects，LCSS.ResultsThe treatment efficiency of the PC group and the GC group were 34.38%and 31.25%after chemotherapy.The difference was no statistically significant between two groups.The difference of LCSS was no statistically significant between two groups.Except hair loss，the incidences of nausea and vomiting，leukopenia，thrombocytopenia and neurotoxicity（grade III-IV）in the PC group（6.25%，3.13%，4.67%，7.81%）were significant lower than those in the GC group（17.18%，20.31%，15.63%，18.75%）（P＜0.05）.The 1-year and 2-year survival rates of the PC and GC groupswere 46.2%VS 46.8%and 13.3%VS 12.5%，respectively，with amedian survival of 12.1 VS 11.3 months，without a statistically significant difference between two groups.ConclusionPC and GC show similar efficacy for elderly NSCLC patients，however，the toxicities in PC patients are lower than those in GC patients.Thus，pemetrexed combined with carboplatin is an effective therapeutic regimen for advanced NSCLC in elderly patients.

NSCLC；aged；pemetrexed；gemcitabine；carboplatin；combination therapy；treatment outcome

R743.2

A

1005－1678（2014）04－0145－03

江蘇省高校自然科學(xué)研究項(xiàng)目（13KJB320022）

朱彥博，女，研究生，主治醫(yī)師，研究方向：惡性腫瘤的基礎(chǔ)與臨床，E-mail：zhuyanbo＠suda.edu.cn；吳靈芝，通訊作者，女，碩士，主治醫(yī)師，研究方向：肺癌的臨床研究，E-mail：18962186655＠163.com。