阿托伐他汀聯(lián)合阿魏酸鈉治療糖尿病腎病腎間質(zhì)纖維化的臨床研究

李惠清，于海英

（1.齊齊哈爾醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院 腎泌內(nèi)科，黑龍江 齊齊哈爾 161041；2.漯河醫(yī)學(xué)高等?？茖W(xué)校生物化學(xué)教研室，河南 漯河 462000）

阿托伐他汀聯(lián)合阿魏酸鈉治療糖尿病腎病腎間質(zhì)纖維化的臨床研究

李惠清1，于海英2

（1.齊齊哈爾醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院 腎泌內(nèi)科，黑龍江 齊齊哈爾 161041；2.漯河醫(yī)學(xué)高等?？茖W(xué)校生物化學(xué)教研室，河南 漯河 462000）

目的觀察阿托伐他汀聯(lián)合阿魏酸鈉對(duì)糖尿病腎?。╠iabetic nephropathy，DN）腎間質(zhì)纖維化的臨床療效并探討其可能的作用機(jī)制。方法根據(jù)DN診斷及分期標(biāo)準(zhǔn)，選擇血糖控制良好，DN（Mogensen分期Ⅲ～Ⅳ期）且近2個(gè)月沒有降血脂治療的患者56例，隨機(jī)分為對(duì)照組（n＝28）和治療組（n＝28），對(duì)照組采用糖尿病飲食、降糖、調(diào)整血壓等基礎(chǔ)治療，治療組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用阿托伐他汀和阿魏酸鈉聯(lián)合治療，對(duì)照組和治療組的療程均為4周。觀察2組DN患者治療前后空腹血糖（fasting plasma glucose，F(xiàn)PG）、尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）、血肌酐（serum creatinine，SCr）、24 h尿蛋白排泄率（24-hour urine albumin excretion rate，24hUAER）、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子 β1（transforming growth factorβ1，TGF-β1）的變化情況。結(jié)果2組患者治療后相比，F(xiàn)PG、β2-M、SCr、TGF-β差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。結(jié)論阿托伐他汀與阿魏酸鈉聯(lián)合治療DN，具有協(xié)同作用，能夠延緩腎間質(zhì)纖維化。

阿托伐他汀；阿魏酸鈉；糖尿病腎??；腎間質(zhì)纖維化

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取齊齊哈爾醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院2009年7月～2013年9月入院確診為DN的患者56例（Mogensen分期Ⅲ～Ⅳ期）隨機(jī)分為2組。治療組：男性14例，女性14例，年齡39～75歲，平均（51.4±5.6）歲，病程1～18年，平均（8.6±1.2）年；對(duì)照組：男性16例，女性14例，年齡37～72歲，平均（50.0±5.8）歲，病程7個(gè)月 ～19年，平均（9±2.7）年。2組在性別、年齡、病程、體重指數(shù)、血糖、血脂和并發(fā)癥方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)按1999年WHO糖尿病專家委員會(huì)報(bào)告規(guī)定標(biāo)準(zhǔn)，DN按Mogensen分期。實(shí)驗(yàn)對(duì)象選擇Mogensen分期Ⅲ～Ⅳ期。Ⅲ期，即DN早期，患者24 h尿蛋白排泄率（24-hour urine albumin excretion rate，24h UAER）20～200μg／min；Ⅳ期，即臨床 DN期，患者 24 hUAER＞0.5 g／L或24 h UAER＞300μg／min?；颊哐?、血壓控制在相對(duì)穩(wěn)定范圍內(nèi)，即空腹血糖（fasting plasma glucose，F(xiàn)PG）5～7mmol／L，餐后2 h血糖 7～9 mmol／L，血壓 ＜140／90 mmHg，肝功能正常。排除原發(fā)性高血壓、原發(fā)性腎臟病、心力衰竭、泌尿系感染等原因所致的腎損害。

1.3 分組 56例患者隨機(jī)分為對(duì)照組和治療組，每組28例，實(shí)驗(yàn)組患者在接受治療前均與之溝通并簽字同意該治療方案并簽署知情同意書，本實(shí)驗(yàn)通過倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。2組性別、年齡、病程、體重指數(shù)、血糖、血脂和并發(fā)癥方面差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

1.4 治療方法 對(duì)照組常規(guī)降糖、降壓及優(yōu)質(zhì)低蛋白飲食等基礎(chǔ)治療；治療組在此基礎(chǔ)上給予阿托伐他?。ū本┘瘟炙帢I(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20093819）20 mg睡前口服和阿魏酸鈉注射液（河北智同生物制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20055556）0.3 g溶于0.85%生理鹽水250 mL，1次／d靜脈滴注，治療時(shí)間為4周。治療期間治療組2人有頭暈、肝功能指標(biāo)升高，但癥狀輕度很快緩解，無其它不適。

1.5 觀察項(xiàng)目 2組用藥前后分別測(cè)定 FPG、BUN、SCr、24hUAER、TGF-β1，葡萄糖氧化酶法測(cè)定 FPG，酶法測(cè)定 Scr，尿酶法測(cè)定BUN，放射免療法測(cè)定24h UAER，TGF-β1由金域檢測(cè)中心測(cè)定。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 11.0統(tǒng)計(jì)軟件數(shù)據(jù)分析，正態(tài)計(jì)量數(shù)據(jù)采用“±s”表示，組間比較采用單因素方差分析，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

對(duì)照組與治療組治療前 FPG、BUN、SCr、24hUAER、TGF-β1各指標(biāo)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與治療前相比，治療組治療后各指標(biāo)改善顯著（P＜0.01）；對(duì)照組治療前后各指標(biāo)無顯著變化，見表1。

表1 2組治療前后各指標(biāo)變化Tab.1 Comparison of different indexes before and after treatment between two groups

3 討論

DN是糖尿病微血管并發(fā)癥，已成為糖尿病患者死亡的主要原因，占我國(guó)血液透析病因的第2位。研究證實(shí)在各種原發(fā)性及繼發(fā)性腎小球疾病中，腎小管間質(zhì)病變程度是反映腎功能下降嚴(yán)重程度和判斷預(yù)后最重要的指標(biāo)［1］。近年來研究證明，糖尿病患者在高糖、蛋白尿和慢性缺氧等因素的作用下，其腎小管上皮細(xì)胞極易發(fā)生結(jié)構(gòu)和功能損傷，而此改變被認(rèn)為是腎間質(zhì)纖維化的起始因素［2］。在此過程中體內(nèi)有多種生長(zhǎng)因子參與炎癥反應(yīng)，可加速細(xì)胞外基質(zhì)沉積，導(dǎo)致間質(zhì)纖維化［3］。細(xì)胞因子間的失衡使間質(zhì)炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)和間質(zhì)固有細(xì)胞增殖。目前已發(fā)現(xiàn)肥大細(xì)胞能促進(jìn)腎組織纖維增生及間質(zhì)纖維化，系膜增生性腎小球腎炎［4］、IgA腎病［5］、節(jié)段性腎小球硬化［6］、急性腎小球腎炎［7］、腎移植排斥反應(yīng)［8］等疾病中肥大細(xì)胞表達(dá)明顯增加，并已證實(shí)腎間質(zhì)肥大細(xì)胞數(shù)量與細(xì)胞外基質(zhì)聚集和間質(zhì)纖維化程度呈現(xiàn)正相關(guān)性。由于細(xì)胞因子形成的網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)使上述作用放大，因此細(xì)胞因子在DN發(fā)病機(jī)制中具有重要作用［9-11］。

本實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，對(duì)照組治療后與治療前相比，各指標(biāo)改善情況無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，實(shí)驗(yàn)組治療后與治療前相比，各指標(biāo)改善顯著（P＜0.01），說明阿托伐他汀與阿魏酸鈉聯(lián)合應(yīng)用在治療DN方面有利于降低蛋白尿、改善腎臟間質(zhì)損傷，保護(hù)腎功能，改善DN的患者的預(yù)后；同時(shí)，阿托伐他汀聯(lián)合阿魏酸鈉有利于血糖控制，與降糖藥可能有一定協(xié)同作用。其機(jī)制可能是通過阿托伐他汀與阿魏酸鈉聯(lián)合改善腎臟微循環(huán)，減輕肥大細(xì)胞表達(dá)，降低TGF-β1濃度有關(guān)，具體機(jī)制有待進(jìn)一步研究。Okada等［12-13］研究認(rèn)為，抑制腎小管上皮細(xì)胞CTGF的表達(dá)，可以使基質(zhì)蛋白的mRNA水平降低，并減輕腎間質(zhì)纖維化。張彩香［14］、王煥［15］等研究阿魏酸鈉能夠顯著改善大鼠早期DN患者的微循環(huán)，有利于腎功能改善，考慮與其降低TGF-β1的表達(dá)有關(guān)，與本實(shí)驗(yàn)的結(jié)果類似。本研究存在樣本量較少，具有一定局限性。后續(xù)實(shí)驗(yàn)中，會(huì)增大樣本量，延長(zhǎng)觀察時(shí)間，開展多樣性觀察探討阿托伐他汀與阿魏酸鈉聯(lián)合應(yīng)用在治療DN方面的作用及機(jī)制。

［1］ Yang J，Dai C，Liu Y.Hepatocyte growth factor gene therapy and angiotensinⅡblockade synergistically attenuate renal interstitial fibrosis in mice［J］.JAm Soc Nephrol，2002，13：2464-2477.

［2］ 王瑞英，姚敏，王綿，等.2型糖尿病模型大鼠腎小管上皮細(xì)胞中TGF-β1的表達(dá)及與腎功能的關(guān)系［J］.中國(guó)老年學(xué)雜志，2005（25）：549-551.

［3］ Nicole SH，David AA.Regulation of tight junctions and loss of barrier function in pathophysiology［J］.Biochemistry and Cell Biology Int，2004，36：1206-1237.

［4］ Danilewicz M，Wagrowska DM.Zmmunohistochemical analysis of the interstitialmast cells in rebiopsied patients with idiopathic mesangial proliferative glomerulonephritis［J］.Pol Jpathol，2005，56（1）：63-68.

［5］ Ehara T， Shigematsu H.Contribution of mast Cells to the tubulointerstitial lesions in IgA nephritis kidney［J］.Int，1998，54（5）：1675-1683.

［6］ Hiromura K，Kurosawa M，Yano S，et al.Tubulointerstitial mast cell infiltration in glomerulonephritis［J］.Am J kidney Dis，2011，32（4）：593-599.

［7］ T6th T，Jakatics R，Jimi S，et al.Mast cells in rapidly progressive glomerulonephritis［J］.JAm Soc Nephrol，2013，10（7）：1498-1505.

［8］ Yamada M，Ueda M，Naruko T，et al.Mast cell chymase expression and mast cell phenotypes inhumanreiated kidneys［J］.Kidney Int，2011，59（4）：1374-1381.

［9］ 安娜，劉惠蘭.糖尿病腎病腎小管間質(zhì)損害的研究進(jìn)展［J］.中華實(shí)用醫(yī)藥雜志，2006（22）：79-80.

［10］Balakumar P，Arora MK，Ganti SS，et a1.Recent advances in pharmacotherapy for diabetic nephropathy：current perspectives and future directions［J］.Pharmacol Res，2013，60（1）：24-32.

［11］Kam S，Geest RN，Verhagen NA，et al.Secretion of collagen type IV by human renal fibroblasts is increased by high glucose via a TGF-β1-independent pathway［J］.Nephrol DiaTransplant，2012，19：1694-1701.

［12］Okada H，Kikuta T，Kobayashi T，et al.Connetive tissue growth factor expressed in tubular epithelium plays a pivotal role in renal fibrogenesis［J］.Am Soc Nephrol，2005，16：133-143.

［13］Fraser D，Bruskill N，Ito T，etal.Long-term exposure of proximal tubular epithelial cells to glucose induces transforming growth factor-β1 synthesis viaan autocrine PDGF loop［J］.American Journal of Pathology，2013，163：2565-2574.

［14］張彩香，李紅，劉章鎖.辛伐他汀抑制腎間質(zhì)纖維化的實(shí)驗(yàn)研究［J］.山西醫(yī)藥雜志，2006，4（35）：286-288.

［15］王煥，付平，謝席勝，等.阿魏酸哌嗪對(duì)糖尿病大鼠腎臟的保護(hù)作用［J］.中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合腎病雜志，2013，9（7）：582-585.

（編校：李璐璐）

Clinical study of atorvastatin and sodium ferulic acid on renal interstitial fibrosis of diabetic nephropathy

LIHui-qing1，YU Hai-ying2

（1.Department of Kidney and Endocrinology，The First Affiliated Hospital of Qiqihar Medical College，Qiqihar 161041，China；2.Department of Bicchemistry Luohe Medical College，Luohe 462000，China）

ObjectiveTo observe the clinical efficacy of atorvastatin combined with sodium ferulic acid on renal interstitial fibrosis of diabetic nephropathy（DN）.MethodsAccording to the diagnostic and staging criteria of DN，56 patients of DN（Mogensen stageⅢ ～Ⅳ）who hadn't received lipid-lowering treatment in the last 2 months and glycemic control were within the standard were randomly divided into control group（n＝28）and experimental group（n＝28）.Control group were received basic treatment including diabetes diet，decreasing blood glucose level and adjusting blood pressure.Experimental group were added atorvastatin combined with sodium besides the basic treatment above-mentioned.The course is both 4 weeks in two groups.Changes of fasting plasma glucose（FPG），blood urea nitrogen（BUN），serum creatinine（SCr）and 24-hour urine albumin excretion rate（24hUAER），transforming growth factorβ1（TGF-β1）before and after the treatment in two groupswere observed.ResultsThe differences of FPG，BUN，SCr，24h UAER and TGF-β1 in two groups before and after treatmentwere statistically significant（P＜0.01）.ConclusionAtorvastatin combined with sodium ferulate can function cooperatively in the treatment of diabetic nephropathy and can delay renal interstitial fibrosis.

atorvastatin；sodium ferulate；diabetic nephropathy；renal interstitial fibrosis

R544

A

1005－1678（2014）04－0121－03

糖尿病腎?。╠iabetic nephropathy，DN）是糖尿病主要的并發(fā)癥，是終末期腎衰竭的主要原因之一。DN初期病理改變主要是腎小管間質(zhì)纖維化，且不依賴腎小球病變直接導(dǎo)致腎功能惡化，所以腎小管間質(zhì)纖維化已作為反映腎功能下降嚴(yán)重程度和判斷預(yù)后的最重要指標(biāo)［1］。本研究利用阿托伐他汀聯(lián)合阿魏酸鈉對(duì)DN患者治療，發(fā)現(xiàn)2者聯(lián)合應(yīng)用可延緩DN患者腎間質(zhì)纖維化進(jìn)展，延緩腎功能惡化，明顯改善患者預(yù)后。

河南省衛(wèi)生廳科研課題（12B0005）；河南省科學(xué)技術(shù)研究重點(diǎn)項(xiàng)目（2009Z052）

李惠清，女，碩士，研究方向：腎臟病及糖尿病診斷與治療，E-mail：13721328815＠163.com。