低劑量沙利度胺聯(lián)合常規(guī)化療治療多發(fā)性骨髓瘤的臨床分析

唐雪娟，任莉

（1.海寧市中醫(yī)院 腫瘤內(nèi)科，浙江 海寧 314400；2.浙江省立同德醫(yī)院 血液化療科，浙江 杭州 310012）

低劑量沙利度胺聯(lián)合常規(guī)化療治療多發(fā)性骨髓瘤的臨床分析

唐雪娟1，任莉2

（1.海寧市中醫(yī)院 腫瘤內(nèi)科，浙江 海寧 314400；2.浙江省立同德醫(yī)院 血液化療科，浙江 杭州 310012）

目的探討分析低劑量沙利度胺聯(lián)合常規(guī)化療治療多發(fā)性骨髓瘤（multiplemyeloma，MM）的治療方法和臨床療效。方法選取2010年6月～2012年6月期間在海寧市中醫(yī)院被確診為患有多發(fā)性骨髓瘤80例患者作為研究對象，隨機分為對照組（n＝40）和觀察組（n＝40），對照組采取常規(guī)化療治療方案，觀察組則用低劑量沙利度胺聯(lián)合常規(guī)化療治療，觀察2組患者的血清M蛋白和漿細胞的比例以及直徑，比較2種方法的臨床癥狀改善情況，并記錄是否有不良反應(yīng)發(fā)生，評價2種治療方案的臨床療效。結(jié)果觀察組患者臨床治療的總有效率為87.5%，對照組為65.0%，2組比較，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。觀察組患者治療后不良反應(yīng)的總發(fā)生率為87.5%，對照組為100.0%，2組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。觀察組患者的平均無進展生存時間（progression-free survival，PFS）和總生存期（overall survival，OS）依次為（5.5±1.2）月、（11.5±2.4）月；對照組依次為（3.7±0.8）月、（8.5±1.3）月。2組比較，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。結(jié)論嚴(yán)格遵守化療適應(yīng)癥的情況下，低劑量沙利度胺聯(lián)合常規(guī)化療治療多發(fā)性骨髓瘤臨床效果滿意，安全性高且不良反應(yīng)較少，患者恢復(fù)情況也較快，治療后復(fù)發(fā)率也較低。

沙利度胺；常規(guī)化療；多發(fā)性骨髓瘤；療效

1 資料與方法

1.1 一般資料 2010年6月～2012年6月期間在海寧市中醫(yī)院接受治療的多發(fā)性骨髓瘤80例患者中，均通過影像學(xué)檢查的FISH檢測等按照中華醫(yī)學(xué)會制定的多發(fā)性骨髓瘤診斷標(biāo)準(zhǔn)進行確診［3］，80例患者隨機分為對照組和觀察組各40例。2組患者在性別、年齡、病情、病程、分期以及一般體征上差異均無顯著性，具有可比性。2組患者分期標(biāo)準(zhǔn)按照《國際分期系統(tǒng)》。研究設(shè)計得到倫理委員會批準(zhǔn)，并獲得患者知情同意。

1.2 治療方法 對照組運用常規(guī)化療方案，根據(jù)患者是否為初發(fā)性患者和患者病情的嚴(yán)重程度選擇不同的治療方案，24例初發(fā)性患者選擇MP方案（馬法蘭＋強的松），每天注射60mg的強的松，6mg的馬法蘭，8例復(fù)發(fā)性患者接受VAD化療方案（長春新堿＋多柔比星＋地塞米松），靜脈滴注，每天1mg的長春新堿，10mg的多柔比星，地塞米松20～40 mg，其余8例患者進行M2方案（馬法蘭、強的松、長春新堿、環(huán)磷酰胺）。

觀察組患者均接受低劑量（5～200mg／d）沙利度胺聯(lián)合常規(guī)化療治療多發(fā)性骨髓瘤，治療方法是在上述對照組的常規(guī)化療基礎(chǔ)上每天睡前口服沙利度胺，開始1～4周每天服用100mg，后來每周加服50mg，直至增至每天200mg后再持續(xù)治療至少3個月以上，整個治療過程大約持續(xù)6個月以上，如果出現(xiàn)患者劑量不耐受的情況則立即停止用藥。

1.3 觀察指標(biāo)和診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 臨床治療效果：觀察記錄治療前后所有患者的血常規(guī)、血清M蛋白、24h尿蛋白、骨骼X線平片、同時觀察患者臨床表現(xiàn)癥狀［4］。療效判斷標(biāo)準(zhǔn)參考國內(nèi)療效判定標(biāo)準(zhǔn)［5］，完全緩解：患者治療后經(jīng)血液和尿液檢查均無M蛋白出現(xiàn)，且骨骼X線平片顯示的漿細胞比例小于5%。部分緩解：血液中M蛋白含量降低，尿液中M蛋白含量減少，正常漿細胞直徑和比例均有所減小，減少幅度分別大于25%、50%、25%，無效：血液中M蛋白含量，尿液中M蛋白含量，正常漿細胞直徑和比例基本不降低或者有所增長。有效率 ＝（完全緩解 ＋部分緩解）／總例數(shù) ×100%。

1.3.2 不良反應(yīng)發(fā)生情況：分別觀察并統(tǒng)計對2組患者不良反應(yīng)的發(fā)生率。

1.3.3 預(yù)后情況：于患者治療后，分別對患者進行6～12個月的隨訪，對2組患者治療后的無進展生存時間（progression-free survival，PFS）和總生存期（overall survival，OS）進行觀察并統(tǒng)計。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 本次實驗數(shù)據(jù)采用SPSS12.0軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析，其中正態(tài)計量資料對比采用t檢驗，等級資料組間比較比較應(yīng)采用秩和檢驗，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組患者在性別、年齡、病情、病程、分期以及一般體征上差異均無顯著性，具有可比性。2組患者分期標(biāo)準(zhǔn)按照《國際分期系統(tǒng)》。研究設(shè)計得到倫理委員會批準(zhǔn)，并獲得患者知情同意。2組患者一般資料對比分析如下：

表1 2組患者一般資料對比Tab.1 Two groups of patients with general data contrast

2.2 臨床治療效果 觀察組40例患者中有20例完全緩解，15例有所緩解，5例治療無效，總有效率為87.5%。對照組40例常規(guī)化療方案中，VAD治療方案的有8例，M2方案8例，MP方案24例，其中10例完全緩解，16例部分緩解，14例治療無效，總有效率為65.0%。觀察組患者臨床治療的總有效率為87.5%，對照組為65.0%，2組比較，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05，見表2）。

表2 2組治療療效比較Tab.2 Comparison of clinical curative effect between two groups

2.3 不良反應(yīng)發(fā)生率 治療過程中患者出現(xiàn)的不良反應(yīng)有白細胞降低，血小板減少等血液不良反應(yīng)。有部分患者有皮疹、便秘、輕度嗜睡等癥狀，經(jīng)過正確方法治療后，癥狀有所緩解，不良反應(yīng)可以耐受，觀察組患者治療后不良反應(yīng)的總發(fā)生率為 87.5%（35／40），對照組為100.0%（40／40），2組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（見表3）。

表3 2組患者出現(xiàn)不良反應(yīng)情況［n（%）］Tab.3 Comparison of adverse reactions between two groups［n（%）］

2.4 預(yù)后情況 從上表可以看出，觀察組患者的平均OPFS和 OS依次為（5.5±1.2）月、（11.5±2.4）月；對照組依次為（3.7±0.8）月、（8.5±1.3）月。2組比較，觀察組患者的平均PFS和OS長于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05，見表4）。

表4 2組患者治療后的PFS和OS對比分析（月）Tab.4 Comparison of PFS and OS after treatment in two groups（months）

3 討論

本研究結(jié)果顯示，觀察組患者臨床治療的總有效率高于對照組，無進展生存時間和總生存期比對照組明顯延長，提示采用低劑量沙利度胺聯(lián)合常規(guī)化療治療多發(fā)性骨髓瘤效果確切，能夠有效控制病情進展，改善患者預(yù)后。

臨床研究實踐中發(fā)現(xiàn)，血管新生能夠使多發(fā)性骨髓瘤病情惡化，發(fā)展速度快，并且還和預(yù)后的關(guān)系復(fù)雜［6］。因此，抗血管新生對于改善多發(fā)性骨髓瘤的預(yù)后具有重要意義。目前主要的治療方法有傳統(tǒng)化療，自身或異基因干細胞移植，沙利度胺等藥物的聯(lián)合治療，蛋白酶體抑制劑：硼替佐米，或某些試驗性新藥，其中主要還是以常規(guī)化療為主，化療容易引發(fā)不良反應(yīng)，化療后易引起感染，治療有效率大約在40%～60%之間。

沙利度胺能抑制血管生成，而且能減少整合素亞基的合成，這提示它可能成為一種抗腫瘤的藥物。最新研究還表明，沙利度胺可通過環(huán)氧化物酶途徑，而非抑制血管生成的途徑來降低瘤內(nèi)微血管的密度，從而抗腫瘤增生［7］。研究還發(fā)現(xiàn)，沙利度胺能夠?qū)γ庖呒毎鸗細胞有調(diào)節(jié)作用［8-9］，還能通過靶向骨髓瘤細胞，降低它們的粘附性，使它們相互分離，有利于免疫細胞遷移，從而發(fā)揮免疫作用控制疾病。因其抗腫瘤機制不同于化療藥物和糖皮質(zhì)激素，故在傳統(tǒng)的化療基礎(chǔ)上聯(lián)用沙利度胺可提高MM患者的療效及生存期。國內(nèi)外多項研究證實，沙利度胺＋聯(lián)合化療的總有效率較單獨化療有較大提高［10-13］。

沙利度胺最常見的不良反應(yīng)為麻木感，便秘，嗜睡，水腫，皮膚干燥。不同患者對沙利度胺有不同的耐受性［14］，治療過程中需注意沙利度胺的劑量。本組研究結(jié)果顯示，與對照組比較，加服沙利度胺并未增加患者的不良反應(yīng)發(fā)生率，多數(shù)患者可耐受其不良反應(yīng)。這可能與本組采用低劑量的用藥方案有關(guān)，表明100～200mg／d的劑量既能達到較好的治療效果，而且大部分患者又能耐受藥物的不良反應(yīng)，是較理想的用藥方案。

綜上，本組研究結(jié)果證實沙利度胺＋聯(lián)合化療治療 MM療效好，不良反應(yīng)輕微，易于耐受，提示沙利度胺亦會在維持治療中起重要作用，值得在臨床上推廣使用。

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（編校：譚玲）

Clinical analysis of low dose thalidom ide combined w ith conventional chemotherapy in the treatment ofmultiplemyeloma

Tang Xue-juan1，Ren Li2

（1.Department of Medical Oncology，Traditional Chinese Medicine Hospital of Haining，Haining 314400，China；2.Department of Blood Chemotherapy，Tongde Hospital of Zhejiang Province，Hangzhou 310012，China）

ObjectiveTo investigate the efficacy of low dose thalidomide combined with chemotherapy in treatmentofmultiplemyeloma（MM）and the clinical curative effect of the treatmentmethod.MethodsFrom June 2010 to June 2012，80 patients were diagnosed with multiplemyeloma as the research object in Traditional Chinese Medicine Hospital of Haining，random ly divided into control group and observation group，with 40 cases in each group.The control group adopted conventional chemotherapy，the observation group were given low dose thalidomide combined with conventional chemotherapy.The clinical effect and adverse drug reactions were compared.ResultsThe total effective rate of observation group（87.5%）was significantly higher than that of control group（65.0%）（P＜0.05）.The adverse reactionswere 87.5%（35／40）in observation group and 100.0%（40／40）in control group，therewas no significant difference between the two groups.The mean progression-free survival（PFS）and overall survival（OS）in observation group（5.5±1.2 months；11.5±2.4 months）were higher than those in control group（3.7±0.8 months；8.5±1.3 months）（P＜0.05）.ConclusionLow dose thalidomide combined with conventional chemotherapy in the treatment of multiple myeloma can improve clinical effect and decrease recurrence rate，with high safety and less adverse reactions.

thalidomide；conventional chemotherapy；multiplemyeloma；efficacy

R733.3

A

1005－1678（2014）04－0113－03

多發(fā)性骨髓瘤是漿細胞惡性增殖性疾病，骨髓中克隆性漿細胞異常增生，分泌單克隆免疫球蛋白或其片段（M蛋白），并導(dǎo)致相關(guān)器官或組織損傷［1］。目前隨著我國人口的老齡化，多發(fā)性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）的患病率在不斷上升，嚴(yán)重威脅人們的生命健康。目前國內(nèi)治療多發(fā)樣骨髓瘤，傳統(tǒng)的化療方法仍發(fā)揮重要作用，而靶向藥物聯(lián)合化療能夠極大地提高治療的有效率。1999年Singhai S等首先報道沙利度胺治療多發(fā)性骨髓瘤取得滿意療效，近年來陸續(xù)有沙利度胺聯(lián)合化療方案的臨床研究報道［2］。但關(guān)于沙利度胺的用藥劑量仍缺乏標(biāo)準(zhǔn)方案，海寧市中醫(yī)院從2010年6月～2012年6月期間對80例多發(fā)性骨髓瘤患者用不同方法給予治療，發(fā)現(xiàn)低劑量的沙利度胺聯(lián)合常規(guī)化療治療多發(fā)性骨髓瘤的療效較好，現(xiàn)將結(jié)果作如下匯報。

浙江省醫(yī)藥衛(wèi)生一般研究計劃（2011KYA030）

唐雪娟，女，本科，主治醫(yī)師，研究方向：臨床腫瘤內(nèi)科，E-mail：87206286＠163.com。