重組人促甲狀腺激素介導(dǎo)131 I治療分化型甲狀腺癌的療效分析

王池平，喬茜偉，包建東

（1.南陽市中心醫(yī)院 ECT室，河南 南陽 473000；2.江蘇省原子醫(yī)學(xué)研究所，江蘇 無錫 214063）

重組人促甲狀腺激素介導(dǎo)131I治療分化型甲狀腺癌的療效分析

王池平1，喬茜偉1，包建東2

（1.南陽市中心醫(yī)院 ECT室，河南 南陽 473000；2.江蘇省原子醫(yī)學(xué)研究所，江蘇 無錫 214063）

目的觀察重組人促甲狀腺激素（recombinant human thyroid stimulating hormone，rhTSH）介導(dǎo)131I治療分化型甲狀腺癌（differentiated thyroid cancer，DTC）的臨床效果。方法選取2011年1月～2013年5月南陽市中心醫(yī)院收治的DTC患者96例，按照數(shù)字隨機(jī)法分為對(duì)照組和研究組（n＝48）。2組患者均接受甲狀腺全切或次全切手術(shù)，術(shù)后行131I清甲治療。對(duì)照組給予甲狀腺激素撤退療法介導(dǎo)131I清甲治療，研究組患者接受rhTSH介導(dǎo)131I清甲治療。結(jié)果對(duì)照組清甲治療前血清促甲狀腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）達(dá)到清甲治療要求，與停用甲狀腺素前比較血清TSH、甲狀腺免疫球蛋白（thyroid immune globulin，Tg）水平比較顯著升高（P＜0.05），血清游離甲狀腺素T3（free thyroxine T3，F(xiàn)T3）、游離甲狀腺素T4（free thyroxine T4，F(xiàn)T4）均顯著低于停用甲狀腺素前（P＜0.05）。研究組注射rhTSH后血清TSH、Tg水平與治療前比較顯著升高（P＜0.05）；但患者血清FT3、FT4與治療前比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。處理后，研究組血清TSH、FT3、FT4、Tg水平均顯著高于對(duì)照組（P＜0.05）。清甲治療后6個(gè)月經(jīng)131I全身顯影顯示：對(duì)照組有效率為66.7%，研究組有效率為70.8%，2組清甲治療有效率比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05）。研究組不良反應(yīng)顯著低于對(duì)照組（P＜0.05）。結(jié)論應(yīng)用rhTSH可以有效提升患者血清TSH水平，收到與甲狀腺素撤退類似的效果，但患者不良反應(yīng)較低，治療過程更短。

分化型甲狀腺癌；重組人促甲狀腺激素；131I內(nèi)照射靶向治療

甲狀腺癌是臨床上常見的內(nèi)分泌腫瘤，其中以分化型甲狀 腺癌（differentiated thyroid cancer，DTC）為主，約占甲狀腺癌的90%以上［1］。目前，臨床上對(duì)于DTC主要采取甲狀腺全切或次全切手術(shù)，術(shù)后131I內(nèi)照射靶向治療和甲狀腺激素抑制治療［2］。然而，進(jìn)行131I內(nèi)照射靶向治療需要在治療前使患者內(nèi)源性促甲狀腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）升高，才能保證殘留甲狀腺組織或甲狀腺轉(zhuǎn)移灶有效的吸收131I。以往主要依靠停用甲狀腺素促進(jìn)內(nèi)源性TSH升高，但DTC患者停用甲狀腺素后會(huì)出現(xiàn)甲狀腺功能減退，影響患者生活質(zhì)量，同時(shí)也有可能加速腫瘤生長(zhǎng)，影響治療效果［3］。因此，尋找有效的方法替代激素撤退療法具有重要的臨床意義。應(yīng)用重組人促甲狀腺激素（recombinant human thyroid stimulating hormone，rhTSH）可以有效避免停用甲狀腺素后出現(xiàn)的甲減，但不影響甲狀腺癌131I治療［4］。目前，國(guó)外已有報(bào)道表明rhTSH介導(dǎo)DTC131I治療具有較好的臨床效果［5］，但國(guó)內(nèi)相關(guān)報(bào)道較少。為探明 rhTSH介導(dǎo)DTC131I的臨床效果，筆者進(jìn)行了相關(guān)研究，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2011年1月～2013年5月南陽市中心醫(yī)院收治的DTC患者96例，所有患者經(jīng)病理學(xué)確診為DTC，并接受甲狀腺全切或次全切手術(shù)，術(shù)后行131I清甲治療。96例患者按照數(shù)字隨機(jī)法分為對(duì)照組和研究組。且所有入組人員均對(duì)本研究知情同意，并簽署知情同意書，研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)同意。2組性別構(gòu)成、年齡、病理類型等比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，具有可比性（見表1）。

1.2 治療方法 2組患者均接受甲狀腺全切或次全切手術(shù)，術(shù)后行131I清甲治療。對(duì)照組給予甲狀腺激素撤退療法介導(dǎo)131I清甲治療，患者在術(shù)后即停用4～6周甲狀腺激素替代治療，待血清TSH上升至30 mU／L時(shí)給予3.70 GBq131I清甲治療［6-7］。研究組患者術(shù)后7～10 d接受rhTSH介導(dǎo)131I清甲治療，在清甲治療前2 d連續(xù)肌肉注射rhTSH（Thyrogen，美國(guó)Genzyme公司生產(chǎn)）0.9mg／d［8］，然后給予 3.70 GBq131I（北京原子高科股份有限公司生產(chǎn)）。

1.3 觀察指標(biāo)及療效判斷 對(duì)照組于停用甲狀腺素前、清甲治療前抽取空腹靜脈血5mL，3500 r／min離心分離上清，應(yīng)用全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光免疫分析儀（美國(guó)雅培ISR2000及配套試劑）測(cè)定血清TSH、FT3、FT4及Tg，研究組患者于注射rhTSH前，完成連續(xù)注射后1 d測(cè)定血清TSH、FT3、FT4及Tg水平，方法同對(duì)照組。TSH、FT3、FT4、Tg正常參考值分別為：0.47～4.95 mU／L，2.80～6.30mU／L，10.45～24.30mU／L，1.15～130.77 ug／mL。

2組清甲治療后2 w，均予左旋甲狀腺素片替代治療，75～125 ug，1次／d，依據(jù)個(gè)體反應(yīng)調(diào)整日劑量使 TSH低于 0.1mU／L［9］。左旋甲狀腺素片替代治療6個(gè)月后，對(duì)照組停用左旋甲狀腺素片4～6 w，給予111～185 MBq131I，第 3 d行全身131I顯影；研究組進(jìn)行刺激狀態(tài)下131I全身顯影，方法為給予肌肉注射rhTSH0.9mg／d，連續(xù)應(yīng)用 2 d；后給予 111～185 MBq，3 d后行全身131I顯影；對(duì)照組予131I前，研究組予rhTSH前分別完成血清TSH、FT3、FT4、Tg測(cè)定。2組均應(yīng)用德國(guó)西門子 SPECT／CT儀（Siemens symbia T2型）行131I全身掃描，獲得全身顯影圖像，核醫(yī)學(xué)醫(yī)師讀片診斷。判斷標(biāo)準(zhǔn)：當(dāng)甲狀腺床區(qū)無放射性攝取或攝131I率＜1%時(shí)判定為有效；否則視為清甲不完全判定為無效［10］?；颊咦≡褐委熎陂g及治療后6個(gè)月內(nèi)隨訪觀察患者不良反應(yīng)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，正態(tài)計(jì)量資料以“±s”表示，計(jì)量資料比較用t檢驗(yàn)，等級(jí)資料比較應(yīng)用秩和檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組患者一般資料比較 2組性別構(gòu)成、年齡、病理類型等比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，具有可比性（見表1）。

表1 2組患者基本情況Tab.1 Two groups of patientswith general data contrast

2.2 2組患者不同檢測(cè)時(shí)間TSH、Tg、FT3、FT4水平比較對(duì)照組停用甲狀腺素前與研究組患者注射rhTSH前血清TSH、FT3、FT4、Tg水平均在正常參考值范圍內(nèi)，2組數(shù)據(jù)比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。對(duì)照組清甲治療前血清TSH達(dá)到清甲治療要求。與停用甲狀腺素前比較血清TSH、Tg水平比較顯著升高，血清FT3、FT4均顯著低于停用甲狀腺素前。研究組注射rhTSH后血清TSH達(dá)到清甲治療要求（＞30mU／L），與注射rhTSH前比較血清TSH、Tg水平比較顯著升高；但患者血清FT3、FT4與治療前比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（見表2）。處理后，研究組血清TSH、FT3、FT4、Tg水平均顯著高于對(duì)照組。

表2 2組患者不同檢測(cè)時(shí)間TSH、FT3、FT4、Tg水平比較Tab.2 Comparison of TSH、FT3、FT4、Tg between two groups

2.3 2組患者清甲治療效果 對(duì)照組有效率為66.7%，研究組有效率為70.8%，2組清甲治療有效率比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05，見表3）。

表3 2組患者清甲治療效果Tab.3 Comparison the efficacy between two groups

2.4 不良反應(yīng) 所有患者均完成評(píng)價(jià)和隨訪。對(duì)照組患者治療過程中出現(xiàn)怕冷 39例（81.3%），動(dòng)作遲緩 10例（20.8%），皮膚干燥24例（50.0%），便秘8例（16.7%）；研究組出現(xiàn)頭暈3例（6.3%），惡心1例（2.1%），短暫性心動(dòng)過速1例（2.1%）。

3 討論

本研究選擇近年來收治的DTC患者進(jìn)行對(duì)照研究。對(duì)照組患者接受甲狀腺素撤退療法，需要停用甲狀腺激素替代治療4～6周，使TSH達(dá)30mU／L以上，雖然獲得了滿意的131I治療前準(zhǔn)備，但患者血清FT3、FT4也顯著降低，患者甲狀腺功能不同程度減退，大部分出現(xiàn)臨床甲低癥狀表現(xiàn)。研究組患者在131I內(nèi)照射靶向治療前給予注射rhTSH；患者血清TSH顯著升高，獲得了滿意的131I治療前準(zhǔn)備。與傳統(tǒng)甲狀腺素撤退療法相比，應(yīng)用rhTSH在短期內(nèi)獲得了更高的血清TSH，而患者血清FT3、FT4并未明顯降低，因此可以有效避免甲狀腺激素減低給患者帶來的不良反應(yīng)。有研究報(bào)道顯示，DTC患者停用甲狀腺素后甲狀腺功能減退有可能導(dǎo)致腫瘤生長(zhǎng)加速，疾病反復(fù)，影響遠(yuǎn)期治療效果［3，11］?；诖苏J(rèn)識(shí)，Kloos RT等認(rèn)為，定期停用甲狀腺素4～6周后復(fù)查131I全身掃描和Tg以期管理和發(fā)現(xiàn)局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移沒有必要［12］。有研究采用rTSH結(jié)合131I掃描和Tg測(cè)定，發(fā)現(xiàn)對(duì)DTC復(fù)發(fā)診斷的敏感性和特異性均有增高［13］，有一定的臨床意義，值得進(jìn)一步研究。

目前，關(guān)于rhTSH介導(dǎo)131I治療效果臨床上仍有爭(zhēng)議。本研究結(jié)果表明清甲治療后6個(gè)月經(jīng)131I全身顯影顯示：對(duì)照組32例患者清甲完全，有效率為66.7%，研究組34例患者清甲完全，有效率為70.8%；2組清甲治療有效率比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。顯示rhTSH介導(dǎo)131I早期治療療效與甲狀腺激素撤退療法介導(dǎo)131I治療可以獲得更好的療效。而Luster M等報(bào)道［14］，rhTSH介導(dǎo)DTC131I治療一次成功清甲率為77.4%，而甲狀腺激素撤退療法介導(dǎo)131I治療一次成功清甲率為71.0%，2者療效相似。Vrachimis A等一項(xiàng)回顧性研究則發(fā)現(xiàn)rhTSH介導(dǎo)DTC131I治療一次成功清甲率僅為54%，顯著低于甲狀腺撤退療法（84%）［15］。筆者推測(cè)可能Vrachimis A等選擇病例標(biāo)準(zhǔn)不一致所致，因患者殘留甲狀腺體積大小和手術(shù)方式及病理類型對(duì)成功清甲率有相當(dāng)大影響［2］。本研究設(shè)計(jì)為術(shù)后7～10 d（刀口愈合拆線）應(yīng)用rhTSH以提高TSH水平，是否再延長(zhǎng)一些時(shí)間使體內(nèi)甲狀腺素水平減低到一定程度而不致發(fā)生明顯臨床甲減且能夠更提高清甲有效率有待進(jìn)一步研究。

從2組患者治療期間不良反應(yīng)來看，對(duì)照組患者FT3、FT4明顯降低，大部分出現(xiàn)臨床甲狀腺減退癥狀。而研究組除出現(xiàn)頭暈3例（6.3%），惡心1例（2.1%），短暫性心動(dòng)過速 1例（2.1%）外，未出現(xiàn)明顯臨床甲狀腺功能減退癥狀；顯示rhTSH不良反應(yīng)較低，與Iorcansky S報(bào)道不良反應(yīng)一致，說明rhTSH是安全的［16］。治療過程較對(duì)照組短3W左右，定期復(fù)查血清激素水平次數(shù)少；表明rhTSH介導(dǎo)DTC131I治療具有良好依從性。據(jù)研究清甲完全患者rhTSH介導(dǎo)下，Tg水平檢測(cè)分化型甲狀腺癌復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移均比超聲、CT、131I全身掃描靈敏，美國(guó)臨床內(nèi)分泌專業(yè)協(xié)會(huì)和核醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)正致力于把該法做為一個(gè)新的診斷和定期復(fù)查方法［17］?？梢灶A(yù)見若達(dá)成共識(shí)，傳統(tǒng)的甲狀腺素撤退療法用于清甲和／或131I全身掃描前準(zhǔn)備，該法將逐漸放棄。

綜上所述，應(yīng)用rhTSH可以有效提升患者血清TSH水平，收到與甲狀腺素撤退療法相似的清除殘留甲狀腺效果，避免出現(xiàn)臨床甲低而減低分化型甲狀腺癌復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)且患者總體不良反應(yīng)較低。

［1］ PellegritiG，Scollo C，Giuffrida D，et al.Usefulness of recombinant human thyrotropin in the radiometabolic treatment of selected patients with thyroid cancer［J］.Thyroid，2001，11（11）：1025-1030.

［2］ 程剛，羅加，呂志祥.外科手術(shù)方式對(duì)分化型甲狀腺癌131I首次清甲的影響［J］.重慶醫(yī)學(xué)，2011，40（8）：776-777.

［3］ Ma C，Tang L，F(xiàn)u H，et al.rhTSH-aided low-activity versus highactivity regimens of radioiodine in residual ablation for differentiated thyroid cancer：a meta-analysis［J］.Nucl Med Commun，2013，34（12）：1150-1156.

［4］ Robenshtok E，Tuttle RM.Role of Recombinant Human Thyrotropin（rhTSH）in the Treatment ofWell-Differentiated Thyroid Cancer［J］.Indian JSurg Oncol，2012，3（3）：182-189.

［5］ Rajkovaca Z， Kovacevic P， Stanetic M， et al.Assessment of recombinant human thyrotropin application in following-up patientswith well-differentiated thyroid carcinoma［J］.Vojnosanit Pregl，2012，69（11）：941-946.

［6］ 高明.甲狀腺結(jié)節(jié)和分化型甲狀腺癌診治指南［J］.中國(guó)腫瘤臨床，2012，29（17）：1249-1272.

［7］ Mazzaferri EL，Kloos RT：Current approaches to primary therapy for papillary and follicular thyroid cancer［J］.JClin Endocrinol Metab，2001，86（4）：1447-1463.

［8］ Robbins RJ，Larson SM，Sinha N，et al：A retrospective review of the effectiveness of recombinant human TSH as a preparation for radioiodine thyroid remnant ablation［J］.JNucl Med，43（11）：1482-1488，2002.

［9］ Sugitani I，F(xiàn)ujimoto Y.Does postoperative thyrotropin suppression therapy truly decrease recurrence in papillary thyroid carcinoma.A randomized controlled trial［J］.Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism，2010，4576-4583.

［10］ 于鵬，宮鳳玲，張建華.131I清甲治療后全身掃描評(píng)價(jià)分化型甲狀腺癌轉(zhuǎn)移灶的價(jià)值［J］.天津醫(yī)藥，2012，40（4）：406-407.

［11］ Hautzel H，Pisar E，Lindner D，et al.Impact of renal function and demographic／anthropomorphic variables on peak thyrotropin after recombinant human thyrotropin stimulation a stepwise forward multipleregression analysis［J］.Thyroid，2013，23（6）：662-670.

［12］ Kloos RT，Mazzaferri EL：A single recombinant human thyrotrophinstimulated serum thyroglobulin measurement predicts differentiated thyroid carcinoma metastases three to five years later［J］.J Clin Endocrinol Metab，2005，90（9）：5047-5057.

［13］ Wong KK，Sisson JC，Koral KF.Staging of differentiated thyroid carcinoma using diagnostic131I SPECT／CT［J］.American Journal of Roentgenology，2010，（3）：730-736.

［14］ Luster M，H?nscheid H，F(xiàn)reudenberg LS，et al.Radioiodine therapy ofmetastatic lesions of differentiated thyroid cancer［J］.JEndocrinol Invest，2012，35（6 Suppl）：21-29.

［15］ Vrachimis A，Schober O，Riemann B，et al.Radioiodine remnant ablation in differentiated thyroid cancer after combined endogenous and exogenous TSH stimulation［J］.Nuklearmedizin，2012，51（3）：67-72.

［16］ Iorcansky S，Herzovich V，Qualey RR，et al：Serum thyrotropin（TSH）levels following recombinant human TSH injections in children and teenagers with papillary thyroid cancer［J］.J Clin Endocrinol Metab，2005，90（12）：6553-6555.

［17］ Mazzaferri EL：Empirically treating high serum thyroglobulin levels［J］.JNucl Med，2005，46（7）：1079-1088.

（編校：譚玲）

Analysis of therapeutic effect of recombinant human thyroid stimulating hormonemediated131I therapy for differentiated thyroid carcinoma

WANG Chi-ping1，QIAO Qian-wei1，BAO Jian-dong2

（1.Department of ECT Room，The Central Hospital of Nanyang，Nanyang 473000，China；2.The Institute of Nuclear Medicine Research of Jiangsu，Wuxi214063，China）

ObjectiveTo observe the effects of recombinant human thyroid stimulating hormone（rhTSH）mediated131I therapy for differentiated thyroid carcinoma（DTC）.Methods96 patients of DTC from January 2011 to May 2013 in the Central Hospital of Nanyangwhich random ly divided into study group and control group，48 cases in each group.Two groups of patients underwent total thyroidectomy or subtotal operation.The study group received rhTSH mediated131I radioiodine therapy，the control group received the therapy of thyroid hormone withdrawal mediated131I radioiodine therapy.ResultsThe levels of the serum thyroid stimulating hormone（TSH）and thyroid immune globulin（Tg）of the control group were significantly difference that compared before treatmentwith radioiodine therapy to clear thyroid（P＜0.05）.The levels of the serum free thyroxine T3（FT3），free thyroxine T4（FT4）were significantly lower than that before stoping thyroid hormone（P＜0.05）.The levels of the serum TSH and Tg of the study group were significantly higher after injected rhTSH than before（P＜0.05）；but the levels of the serum FT3，F(xiàn)T4 were no significant difference.The levels of the serum TSH、FT3、FT4、Tg of the study group were significantly higher than that of control group after treated（P＜0.05）.The effectively rate of control group with radioiodine therapy was66.7%from131Iwhole body imaging showed after 3～6months，while study group was70.8%，two groups of radioiodine therapy effective rate were significant difference（P＜0.05）.The security of study group was higher than that of control group（P＜0.05）.ConclusionThe application of rhTSH can similar effectively improve the level of serum TSH in patients asmethod of stopingwith thyroid hormone，but the adverse reactions in patients are fewer and the treatment time is shorter.

differentiated thyroid carcinoma；recombinant human thyroid stimulating hormone；131I internal irradiation therapy targeting

R736.1

A

1005－1678（2014）04－0095－03

江蘇省衛(wèi)生廳面上科研課題（H201027）

王池平，男，本科，副主任醫(yī)師，研究方向：核醫(yī)學(xué)同位素診斷和治療，E-mail：wcp_jy615＠sina.com。