阿德福韋酯抗病毒對慢性乙型肝炎的臨床療效及對外周血T淋巴細(xì)胞亞群的影響研究

馬玉秀，辛?xí)远?，于國英，孫建琳，韓亞萍

（1.青海省第四人民醫(yī)院 肝科，青海 西寧 810001；2.青海省第四人民醫(yī)院 檢驗科，青海 西寧 810001；3.江蘇省人民醫(yī)院 感染病科，江蘇 南京 210029）

阿德福韋酯抗病毒對慢性乙型肝炎的臨床療效及對外周血T淋巴細(xì)胞亞群的影響研究

馬玉秀1，辛?xí)远?，于國英1，孫建琳2，韓亞萍3

（1.青海省第四人民醫(yī)院 肝科，青海 西寧 810001；2.青海省第四人民醫(yī)院 檢驗科，青海 西寧 810001；3.江蘇省人民醫(yī)院 感染病科，江蘇 南京 210029）

目的探討阿德福韋酯抗病毒對慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B，CHB）的臨床療效及對外周血淋巴細(xì)胞亞群的影響。方法從2009年10月～2012年6月青海省第四人民醫(yī)院收治的慢性乙型肝炎患者中選取40例，應(yīng)用阿德福韋酯進行抗病毒治療，分別記錄患者在治療前、治療后3個月、6個月及12個月谷丙轉(zhuǎn)氨酶（alanine transaminase，ALT）、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（aspartate transaminase，AST）和總膽紅素（total bilirubin，TBiL）及乙型肝炎病毒 DNA（hepatitis B virus-DNA，HBV-DNA）各項肝功能指標(biāo)的變化情況；觀察患者的臨床有效率；采用流式細(xì)胞儀檢測分析患者外周血T淋巴細(xì)胞亞群的變化情況。結(jié)果12個月后所有患者ALT、AST和TBiL均較治療前顯著下降，HBV-DNA檢測均轉(zhuǎn)為陰性，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；慢性乙型肝炎患者的總有效率為92.5%；抗病毒治療3個月時患者外周血T淋巴細(xì)胞亞群無顯著改善，治療6個月和12個月后患者CD4＋T淋巴細(xì)胞及CD4＋T／CD8＋T淋巴細(xì)胞比值均較治療前顯著升高，CD3＋T和CD8＋T治療前后未見顯著變化。結(jié)論阿德福韋酯抗病毒治療慢性乙型肝炎臨床療效好，能夠顯著改善患者的肝功能，使外周血T淋巴細(xì)胞亞群間的失衡得到改善。

阿德福韋酯；慢性乙型肝炎；外周血T淋巴細(xì)胞亞群

慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B，CHB）簡稱乙肝，臨床檢測乙肝病毒為陽性，患者主要表現(xiàn)為乏力、惡心、腹脹、肝區(qū)疼痛等癥狀，病情嚴(yán)重的患者可以伴有慢性肝病面容、蜘蛛痣、肝掌等［1］。世界衛(wèi)生組織報道［2］，全球約有20億人曾感染乙肝病毒，其中慢性乙型肝炎患者約占3.5億，每年因乙肝病毒感染而死亡的患者約有100萬，故慢性乙肝在臨床若不及時治療將會導(dǎo)致嚴(yán)重的后果。中國是乙肝的高發(fā)區(qū)，據(jù)統(tǒng)計［3］，我國乙肝病毒感染率為57.6%，也就是說全國至少有6億人曾經(jīng)感染過乙肝病毒?，F(xiàn)認(rèn)為慢性乙型肝炎的發(fā)病與免疫系統(tǒng)密切相關(guān)，人體感染乙肝病毒后，發(fā)生一系列非特異性反應(yīng)，出現(xiàn)外周血T淋巴細(xì)胞各亞群的平衡失調(diào)，影響機體免疫系統(tǒng)，導(dǎo)致乙肝病毒抗原不能有效清除，因此治療慢性乙型肝炎時恢復(fù)外周血T淋巴細(xì)胞各亞群的平衡是至關(guān)重要的［4-5］。本文研究阿德福韋酯抗病毒對慢性乙型肝炎的臨床療效及對外周血T淋巴細(xì)胞亞群的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 從2009年10月～2012年6月期間青海省第四人民醫(yī)院收治的慢性乙型肝炎患者中選取40例作為研究對象，所有患者的診斷均符合2005年制定的《慢性乙型肝炎防治指南》，在告知患者及其家屬并簽署知情同意書后納入研究，納入標(biāo)準(zhǔn)：所有患者血清慢性乙型肝炎病毒表面抗原（hepatitis B surface antigen，HBsAg）持續(xù)陽性1年以上，血清乙型肝炎病毒 DNA（hepatitis B virus-DNA，HBV-DNA）定量 ＞1×105拷貝／mL，血清谷丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（alanine transaminase，ALT）超過參考值上限2～10倍。其中男28例，女12例，患者年齡25～61歲，平均（38.6±2.4）歲，病程6個月 ～3年，平均（2.1±0.4）年。所有患者均無其它嚴(yán)重的心、腦、腎等重要臟器疾病，無手術(shù)史及藥物過敏史，所有患者1年內(nèi)未使用過任何抗病毒藥物及免疫調(diào)節(jié)劑。

1.2 方法 所有患者均給予一般的保肝藥物包括異甘草酸鎂注射液（江蘇正大天晴藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20051942）、注射用丁二磺酸腺苷蛋氨酸（Abbott S.r.l，國藥準(zhǔn)字H20090408）等治療，并給予阿德福韋酯（四川美大康華藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20100092）口服，每次10mg，1次／d。

1.3 觀察指標(biāo) 分別記錄患者在治療前、治療后3個月、6個月及12個月采集新鮮血液3mL，檢測ALT、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（aspartate transaminase，AST）和總膽紅素（total bilirubin，TBiL）及乙型肝炎病毒 DNA（hepatitis B virus-DNA，HBVDNA）的變化情況；觀察患者的臨床有效率采用流式細(xì)胞儀檢測分析患者外周血T淋巴細(xì)胞亞群的變化情況。肝功能檢測采用日產(chǎn)Olympus自動生化分析儀，HBV-DNA檢測采用美國BLD-RADiQ5全自動熒光定量PCR檢測系統(tǒng)及制劑，T淋巴細(xì)胞亞群采用美國貝克曼全自動XL-4色數(shù)字化流式細(xì)胞儀進行檢測。

1.4 療效評價［6］療效評價如下：①顯效：治療后，患者的臨床癥狀消失，肝功能恢復(fù)正常，HBV-DNA轉(zhuǎn)陰；②有效：患者的臨床癥狀有所改善，肝功能基本恢復(fù)正常，HBV-DNA未轉(zhuǎn)陰，但是其滴度下降≥2×105IU／mL；③無效：患者的臨床癥狀無改善或加重，肝功能、HBV-DNA等指標(biāo)無改善?？傆行剩剑@效＋有效）／總例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS17.0軟件分析，正態(tài)計量資料用“±s”表示，進行t檢驗，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組患者肝功能各項指標(biāo)和HBV-DNA變化情況 治療過程中患者的ALT、AST和THiL均有較好的改善，12個月后所有患者ALT、AST和TBiL均較治療前顯著下降，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），治療后患者HBV-DNA定量檢測均轉(zhuǎn)為陰性（見表1）。

表1 2組患者肝功能各項指標(biāo)和HBV-DNA變化情況Tab.1 Changes of liver function and HBV-DNA in two groups

2.2 治療前后患者外周血T淋巴細(xì)胞亞群變化 抗病毒治療3個月時患者外周血淋巴細(xì)胞亞群無顯著改善，治療6個月和12個月后患者CD4＋T及CD4＋／CD8＋T均較治療前顯著升高，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），CD3＋T和 CD8＋T治療前后未見顯著變化（見表2）。

表2 治療前后患者外周血T淋巴細(xì)胞亞群變化Tab.2 Changes of peripheral blood thymus-dependent lymphocytes subsets before and after treatment

3 討論

慢性乙型肝炎是由于感染乙型肝炎病毒后，體內(nèi)乙肝病毒沒有得到徹底清除，致使人體內(nèi)乙肝病毒潛伏或者引起肝炎而發(fā)?。?］。現(xiàn)認(rèn)為慢性乙型肝炎的發(fā)病與免疫系統(tǒng)密切相關(guān)，人體感染乙肝病毒后，首先發(fā)生的是一系列非特異性反應(yīng)，主要有干擾素、自然殺傷細(xì)胞和肝巨噬細(xì)胞的活化，若病毒未能清除將會發(fā)生特異性細(xì)胞免疫反應(yīng)［8］。在特異性細(xì)胞免疫反應(yīng)中首先發(fā)揮作用的是樹突狀細(xì)胞，樹突狀細(xì)胞是人體內(nèi)最強的抗原呈遞細(xì)胞，能夠高效攝取、加工處理和呈遞抗原，是連接抗原和T淋巴細(xì)胞的橋梁，對特異性免疫應(yīng)答的啟動有關(guān)鍵作用，樹突狀細(xì)胞能夠激發(fā)CD4＋T淋巴細(xì)胞和CD8＋T淋巴細(xì)胞的活性，乙肝病毒經(jīng)樹突狀細(xì)胞處理后呈遞給T淋巴細(xì)胞，T淋巴細(xì)胞一方面誘導(dǎo)病毒感染的靶細(xì)胞的凋亡，將病毒清除，另一方面，可以分泌大量的細(xì)胞因子，介導(dǎo)非細(xì)胞溶解的抗病毒效應(yīng)，增強鄰近細(xì)胞對病毒的抵抗作用［9-10］。外周血T淋巴細(xì)胞各亞群的變化直接反應(yīng)機體免疫狀態(tài)的變化。乙肝病毒的增殖不會導(dǎo)致肝細(xì)胞的破裂，肝細(xì)胞的損傷主要是由于病毒的復(fù)制和抗原表達(dá)所激發(fā)的機體免疫病理所致。

阿德福韋酯是一種新的抗乙肝病毒藥物，是一種單磷酸腺苷的無環(huán)核苷類似物，在細(xì)胞激酶的作用下磷酸化為有活性的阿德福韋二磷酸鹽，能夠競爭性抑制乙肝病毒多聚酶的作用，終止HBV-DNA鏈的延長，從而抑制病毒的復(fù)制，減少乙肝病毒數(shù)量，達(dá)到治療慢性乙型肝炎的目的［11-12］。本研究結(jié)果提示，阿德福韋酯作為抗病毒藥物，可有效抑制HBV病毒增殖，對慢性乙型肝炎治療效果滿意。另外，研究表明外周血CD4＋T淋巴細(xì)胞的減少或CD4＋T／CD8＋T淋巴細(xì)胞比值降低均可影響機體免疫系統(tǒng)，導(dǎo)致乙肝病毒抗原不能有效清除，因此治療慢性乙型肝炎時恢復(fù)外周血T淋巴細(xì)胞亞群的平衡是至關(guān)重要的。淋巴細(xì)胞亞群反映機體基本的免疫狀態(tài)，淋巴細(xì)胞的平衡影響慢性乙型肝炎病毒的轉(zhuǎn)歸，是免疫調(diào)節(jié)的主要介導(dǎo)者。本研究中患者外周血T淋巴細(xì)胞亞群的平衡得到較好的恢復(fù)，CD4＋T淋巴細(xì)胞及CD4＋／CD8＋T淋巴細(xì)胞比值均較治療前顯著升高，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），但CD3＋T淋巴細(xì)胞和CD8＋T淋巴細(xì)胞治療前后未見顯著變化，分析原因，CD4＋T淋巴細(xì)胞在慢性乙型肝炎患者中起輔助、誘導(dǎo)作用，患者受HBV病毒感染后，細(xì)胞免疫作用受損，CD4＋T淋巴細(xì)胞數(shù)量下降，應(yīng)用阿德福韋酯后觀察組患者的HBV病毒受到抑制，CD4＋T淋巴細(xì)胞數(shù)量明顯升高，CD8＋T淋巴細(xì)胞在CD4＋T淋巴細(xì)胞的輔助作用下，通過非細(xì)胞損傷途徑將乙肝病毒清除，T淋巴細(xì)胞通過穿孔素和顆粒酶B的途徑使感染病毒的肝細(xì)胞凋亡或壞死，凋亡的肝細(xì)胞被單核巨噬細(xì)胞或肝巨噬細(xì)胞消化清除［13］。本研究與熊英［14］等人發(fā)表的相關(guān)研究結(jié)果一致。但阿德福韋酯在臨床治療慢性乙型肝炎過程中起效較慢，需長期服用藥物，本研究未能體現(xiàn)患者長期服用藥物后出現(xiàn)的不良反應(yīng)，因此，該藥物的用藥安全性需進一步探討。

綜上，阿德福韋酯抗病毒治療慢性乙型肝炎臨床療效好，能夠顯著改善患者的肝功能，改善外周血淋巴細(xì)胞各亞群間的失衡，提高患者的免疫功能。但是本研究所選取的樣本較少，藥物應(yīng)用后隨訪時間較短，存在局限，還有待進一步研究。

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（編校：李璐璐）

The investigation of adefovir dipivoxil antiviral clinical efficacy on chronic hepatitis B and its effect on peripheral blood T lymphocyte subsets

MA Yu-xiu1，XIN Xiao-en1，YU Guo-ying1，SUN Jian-lin2，HAN Ya-ping3

（1.Department of Liver，The Fourth People's Hospital of Qinghai，Xining 810001，China；2.Department of Laboratory，The Fourth People's Hospital of Qinghai，Xining 810001，China；3.Department of Infectious diseases，Jiangsu Province Hospital，Nanjing 210029，China）

ObjectiveTo investigate the clinical efficacy of adefovir dipivoxil in antiviral treatment of chronic hepatitis B and its effect on peripheral blood T lymphocyte subsets.Methods40 cases of patientswith chronic hepatitis Bwere selected from The Fourth People's Hospital of Qinghai in October 2009 to June 2012，the patientswere given the antiviral treatmentof adefovir dipivoxil.Before treatment，3months，6months and 12months after treatment，the changes of liver function indicators of alanine transaminase（ALT），aspartate transaminase（AST）and total bilirubin（TBiL），and hepatitis B virus-DNA（HBV-DNA）were recorded；the totaleffective ratewasobserved；the peripheralblood T lymphocyte subsets changeswas tested and analyzed by flow cytometry.ResultsThe ALT，AST and TBiL of the patients all improved good，and the indicators of ALT，AST and TBiL after 12 months decreased significantly than before treatment，the HBV-DNA testing of the patients recovered negative，the difference was statistically significant（P＜0.05）；the total effective rate of hepatitis B patients is 92.5%；the peripheral blood T lymphocyte subsets has no significant improvement in patients after antiviral treatment for 3 months.After the treatment for 6 months and 12 months，the CD4＋T and CD4＋／CD8＋T were significantly higher than those before treatment，there was no significant changes in CD3＋T and CD8＋T before and after treatment.ConclusionAdefovir dipivoxil has a good clinical efficacy in antiviral treatment of chronic hepatitis B，and can significantly improve the patients’liver function，improve peripheral blood T lymphocyte subsets imbalance.

adefovir dipivoxil；chronic hepatitis B；peripheral blood T lymphocyte subsets

R512.62

A

1005－1678（2014）04－0088－03

江蘇省衛(wèi)生廳基金資助項目（Z201001）

馬玉秀，女，本科，主治醫(yī)師，研究方向：慢性乙型肝炎發(fā)病機制與防治，E-mail：841287372g＠qq.com。