肺栓塞臨床預測規(guī)則進展

沈夢媛 王 穎 黃韻璇

近年來肺栓塞(Pulmonary Embolism，PE)的發(fā)病率正在逐漸上升，有數(shù)據(jù)顯示肺栓塞的發(fā)病率從每年39/10萬人口增加到了115/10萬人口[1]。快速有效地診斷肺栓塞很重要，因為肺栓塞沒有典型的臨床表現(xiàn)，且癥狀和體征容易和其他慢性呼吸系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)疾病甚至是情緒狀態(tài)重疊，容易被漏診、誤診甚至導致患者無法得到及時地診治而死亡。

CT肺動脈造影(Computed tomography pulmonary angiography，CTPA)是目前用于確診肺栓塞的常用檢查方法，自CTPA廣泛應用后，肺栓塞的檢出率也在增加，但CTPA檢查費用昂貴，產(chǎn)生的輻射有增加患者患癌癥的風險，放射學檢查使用頻率的增加還可能提高年輕女性患乳腺癌的風險[2]，除了電離輻射以外，靜脈造影劑的使用也存在造影劑過敏、腎功能損傷甚至導致急性腎衰竭等問題。使用標準化的臨床預測規(guī)則可及時有效診斷和排除疑似肺栓塞的患者，并避免不必要的影像學檢查，但是僅使用單個預測規(guī)則診斷肺栓塞，可能會導致更多疑似肺栓塞患者的管理不善[3]，故常規(guī)使用臨床預測規(guī)則評估并聯(lián)合D-二聚體(D-dimer，DD)檢測是可疑肺栓塞患者標準化診斷中的重要一步。目前國際公認的Wells評分、簡化Wells評分，以及修訂的Geneva評分已在臨床中得到廣泛認可，除了這些常用臨床預測規(guī)則以外，也有學者提出了一些新型預測評分模型，旨在于更準確、高效地排除和診斷疑似肺栓塞患者。

1.年齡調(diào)整的D-二聚體截斷值

DD是研究血栓栓塞性疾病的敏感工具[4]，但在診斷肺栓塞時DD的特異性較差，且受到多種因素，如感染、懷孕、癌癥、年齡等的影響[5]。故Douma RA等為降低年齡對DD的影響，2010年提出了年齡調(diào)整的D-二聚體截斷值(Age-adjusted D-dimer cutoff,AADD)[6]，定義為>50歲患者的DD值=患者年齡×10μg/L，并證實了這一截斷值在不會降低安全性的前提下，使DD在老年患者中排除肺栓塞的效用有所提高。近年來，大量數(shù)據(jù)及研究也證實了AADD的有效性，有薈萃分析證實了AADD的應用在不改變其敏感性的情況下顯著提高了診斷的特異性[7]。一項多國、多中心的前瞻性研究[8]也發(fā)現(xiàn)使用AADD來代替固定的DD值(500μg/L)時，在沒有明顯增加隨訪期間靜脈血栓事件的前提下排除了更多可疑肺栓塞的患者。還有學者發(fā)現(xiàn)，與固定的DD值相比，AADD的應用可以安全地將不需要完善影像檢查且不需要抗凝治療患者的比例從28%增加至33%[9]。還有相關(guān)研究證實將AADD與Wells評分表、簡化的Wells評分表或修訂的Geneva評分表一起合并使用時，診斷疑似肺栓塞患者的效能稍有提高[10]，同時與傳統(tǒng)的截斷值相比，使用AADD可減少疑似肺栓塞患者21%的不必要的影像學檢查[11]。

2.臨床概率調(diào)整的D-二聚體截斷值

2.1 YEARS評分 2015年，荷蘭的學者[12]為了更加安全地排除疑似肺栓塞的患者提出了一項新的臨床預測規(guī)則——YEARS評分。YEARS的三個評分項目為：臨床表現(xiàn)提示深靜脈血栓形成(deep vein thrombosis，DVT)、咯血及肺栓塞是最可能的診斷，并根據(jù)不同DD值對疑似肺栓塞患者進行篩查，當上述三個臨床項目滿足一個及以上時，D-二聚體<500ng/ml可排除肺栓塞，D-二聚體≥500ng/ml需行CTPA檢查；均不滿足上述三個臨床項目時，D-二聚體<1000ng/ml可排除肺栓塞，D-二聚體≥1000ng/ml需行CTPA檢查。該評分比傳統(tǒng)的Wells評分結(jié)合固定的DD值(<500ng/ml)減少了更多無須行CTPA檢查的疑似肺栓塞患者。Van der hulle T等[13]也證實了該評分對于所有年齡的患者都適用，使用YEARS評分時可使CTPA檢查量減少48%，較使用Wells評分和固定的D-二聚體閾值(<500ng/ml)[14]增加了14%。Maggie Eddy等[15]也發(fā)現(xiàn)，使用該診斷策略可以將疑似肺栓塞患者的影像學檢查減少42.9%。在我國也有相關(guān)研究[16]，發(fā)現(xiàn)使用YEARS評分可使似肺栓塞患者的CTPA檢查量減少39.7%。愛爾蘭學者使用該臨床策略與傳統(tǒng)的Wells評分進行了比較[17]，發(fā)現(xiàn)YEARS評分的陰性預測價值較Wells評分高(98%vs92.4%)，YEARS評分僅漏診2.6%的肺栓塞患者，而Wells評分漏診率則超過25%，YEARS評分對疑似肺栓塞患者的預測價值比Wells評分更高。

肺栓塞也是孕產(chǎn)婦死亡的主要原因。Van der Pol LM等[18]的研究發(fā)現(xiàn)，YEARS評分也能夠安全地排除疑似肺栓塞的孕婦，該評分的有效性在妊娠的前三個月最高，在妊娠晚期最低，65%在妊娠早期開始研究的患者和32%在妊娠晚期開始研究的患者避免了不必要的CTPA檢查，從而避免了放射暴露帶來的潛在危害。這對于孕婦人群中疑似肺栓塞的診斷是一種安全有效的評估方法，但YEARS評分在孕產(chǎn)婦中的使用效能仍缺乏大量研究驗證。

在急診科肺栓塞也是常見疾病，快速簡單地識別肺栓塞患者對降低這部分患者在急診科室停留的時間也很重要。Van der Pol LM等另一項關(guān)于在急診科使用YEARS評分的研究[19]發(fā)現(xiàn)：與AADD相比，疑似肺栓塞患者使用YEARS評分后，他們在急診科就診的總時間縮短，開始抗凝的時間也有提前，縮短肺栓塞患者在急診科的就診時間為治療其他患者提供了更多的就診資源，同時能夠及時進行抗凝治療也降低了肺栓塞患者的死亡風險。除荷蘭以外，也有研究表明[20]在美國急診科使用YEARS評分可提高排除臨床可疑肺栓塞的有效性。

2.2 PEGeD法 PEGeD法是2019年Clive Kearon等[21]提出的一項根據(jù)臨床概率調(diào)整DD值的新型臨床預測方法，用于提高診斷和排除肺栓塞的效能，該研究將2017名有肺栓塞癥狀或者體征的患者根據(jù)Wells評分分級：0～4分為低臨床概率，4.5～6分為中臨床概率，6.5分及以上為高臨床概率。低臨床概率且DD<1000ng/ml，或中臨床概率且DD<500ng/ml時可排外肺栓塞，而其余患者則需進行CTPA檢查。研究結(jié)果顯示，PEGeD法正確排除了更多肺栓塞患者，同時大量減少了影像學檢查的數(shù)量；與YEARS法相比，PEGeD法減少了更多CTPA的檢查量。我國目前有研究[22]對傳統(tǒng)方法[14]、YEARS法和PEGeD法進行了比較，與傳統(tǒng)方法相比PEGeD法及YEARS法均可提高診斷肺栓塞的特異度，排除更多疑似肺栓塞的患者，PEGeD法診斷疑似肺栓塞患者的價值要比YEARS法和傳統(tǒng)的診斷方法好。該評分預測肺栓塞患者的價值目前仍需大量研究來證實。

3. PERC規(guī)則

PERC規(guī)則(Pulmonary Embolism Rule-out Criteria，肺栓塞排除標準)是2004年Kline JA[23]為了減少疑似肺栓塞患者的額外檢查(D-二聚體檢測)提出的一項評分規(guī)則，內(nèi)容包含八項評分項目，包括年齡<50歲，脈搏<100次/分，血氧飽和度>94%，無單側(cè)腿腫脹，無咯血，4周內(nèi)無手術(shù)或外傷史，既往無深靜脈血栓形成或肺栓塞，未使用口服激素；當所有因素均為陰性時，肺栓塞的概率很低，此時可避免不必要的D-二聚體、影像成像等檢查。

Righini M[24]等人指出，PERC規(guī)則的有效性和安全性在肺栓塞患病率為20%的人群中受到了限制。Hugli等人[25]也在一項歐洲急診科患者的研究中發(fā)現(xiàn)，PERC規(guī)則僅能確定13.2%的極低風險患者，而這部分患者中肺栓塞的患病率高達5.4%，診斷效能并沒有提高，研究者認為該評分規(guī)則并不適用于歐洲急診科。不過近年來針對PERC規(guī)則在歐洲疑似肺栓塞患者中是否有診斷價值這一問題，Penaloza A等通過對法國12個急診科進行的大型多中心、前瞻性、觀察性研究證實了其有效性[26]，他們發(fā)現(xiàn)在肺栓塞臨床概率較低的患者中PERC規(guī)則可能會以低的假陰性率排除肺栓塞，并且可以避免大量的不必要的診斷測試，還可將急診科的住院時間至少減少2小時。另一項針對法國14個急診科極低風險的可疑肺栓塞患者的整群隨機試驗[27]也發(fā)現(xiàn)PERC規(guī)則在減少CTPA的檢查量以及減少急診科肺栓塞患者住院時間均有益處。還有學者將PERC規(guī)則和YEARS評分組合，對兩個歐洲急診科患者前瞻性隊列[26,27]進行了事后分析[28]，發(fā)現(xiàn)將PERC規(guī)則和YEARS評分組合使用時可以使疑似肺栓塞患者的CTPA檢查量相對減少，但減少的數(shù)量似乎接近單用YEARS評分。還有薈萃分析[29]證實了PERC規(guī)則用于早期排除肺栓塞是安全的，美國ACP指南[30]及美國急診醫(yī)師學會臨床政策[31]均推薦使用PERC規(guī)則。但目前我國仍未在臨床中推廣使用該評分規(guī)則，其在國內(nèi)的臨床使用價值仍值得探討。

4.小結(jié)

肺栓塞是一種潛在的、致命性的疾病，近年來發(fā)病率的上升與肺栓塞過度診斷[32]也存在一定關(guān)系。2018版中國《肺血栓栓塞癥診治與預防指南》[33]中指出，診斷急性肺栓塞需要使用疑診、確診的策略，并指出可以使用傳統(tǒng)的方法(如簡化的Wells評分、修訂的Geneva評分)聯(lián)合DD檢測對可疑肺栓塞患者進行臨床評估，臨床概率較高的患者應直接進行CTPA檢查，而低或中度臨床概率的患者僅需行DD檢測。

DD陰性可安全排除肺栓塞，但其特異性較低，還會受到年齡增長的影響，AADD增加了老年人群中DD檢測的特異性[34]，并且可以減少影像檢查量，以減少肺栓塞的過度診斷。2019歐洲心臟病學會《急性肺栓塞診治指南》[35]也提出可使用AADD代替固有的D-二聚體截斷值。目前該截斷值的有效性已經(jīng)得到了國內(nèi)外大量研究的驗證。

對于臨床概率調(diào)整的D-二聚體值來說，YEARS評分需要滿足的臨床標準較少，是一種更方便、簡單、易使用的評分規(guī)則，其在排除疑似肺栓塞的患者以及減少不必要CTPA檢查量的有效性已被國內(nèi)外多數(shù)學者認可，2019年ESC指南也首次提出可使用YEARS評分作為AADD的替代方法[35]，不過該評分在我國疑似肺栓塞的孕婦人群以及急診科疑似肺栓塞的患者中仍缺乏數(shù)據(jù)支持。PEGeD法則是2019年提出的新型診斷策略，現(xiàn)有的研究證實該診斷策略對疑似肺栓塞患者的預測價值及避免過度成像檢查較YEARS法更好，但仍然需要更多臨床數(shù)據(jù)驗證其有效性。

PERC規(guī)則能避免不必要的診斷測試，但該規(guī)則并不能適用于所有患者，只能適用于通過臨床判斷或其他臨床預測評分(如Wells評分或Geneva評分等)確定為低風險的患者，目前大樣本量的研究也僅證實了其在急診科的應用價值。PERC規(guī)則與YEARS評分、PEDeG評分的聯(lián)合使用對減少肺栓塞患者過度檢查、提高診斷效率是否會有更多的價值，值得在臨床中進一步驗證。