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    磁共振組織追蹤成像對(duì)早期左心室心肌肥厚大鼠模型的評(píng)估

    2021-09-22 06:16:12鄭嬌鳳王磊胡英郜發(fā)寶
    關(guān)鍵詞:異丙病理性容積

    鄭嬌鳳,王磊,胡英,郜發(fā)寶

    四川大學(xué)華西醫(yī)院放射科,四川 成都 610041;*通信作者 郜發(fā)寶 gaofabao@wchscu.cn

    心肌肥厚分為生理性肥厚和病理性肥厚,生理性心肌肥厚是無(wú)害的,甚至是有益的;病理性心肌肥厚可以由多種因素引起,如肥厚性心肌病[1]、高血壓[2]、心肌淀粉樣變[3]等。病理性心肌肥厚在心臟重構(gòu)中具有關(guān)鍵作用,并且是心律失常、心肌纖維化、心力衰竭等不良心血管事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[4-5],其特征是收縮和舒張功能受損,與心肌細(xì)胞凋亡和纖維化增加有關(guān)。因此,對(duì)于病理性心肌肥厚,積極診斷并采取有效的治療措施,延緩甚至終止疾病進(jìn)展惡化至心臟重構(gòu)及心力衰竭,減少并發(fā)癥、改善預(yù)后非常重要。

    心臟磁共振(cardiac magnetic resonance,CMR)是一種非侵入性檢查,具有超高的時(shí)間、空間分辨力和極高的圖像對(duì)比度、清晰度,已成為評(píng)估心臟結(jié)構(gòu)及功能的影像學(xué)“金標(biāo)準(zhǔn)”[6-7]。CMR后處理技術(shù),磁共振組織追蹤成像(magnetic resonance tissue tracking,MR-TT)能夠通過(guò)評(píng)估徑向應(yīng)變(radial strain,RS)、周向應(yīng)變(circumferential strain,CS)及縱向應(yīng)變(longitudinal strain,LS)等主要功能參數(shù),反映心肌的收縮功能狀況[8-10]。當(dāng)發(fā)生病理性心肌肥厚時(shí),通過(guò)心肌應(yīng)力分析可以發(fā)現(xiàn)心肌應(yīng)力減低[3,11]。

    異丙腎上腺素可作用于β腎上腺素能受體,引起病理性心肌肥厚[12-13],是誘導(dǎo)左心室心肌肥厚動(dòng)物模型的理想選擇。因此,本研究利用異丙腎上腺素構(gòu)建大鼠早期左心室心肌肥厚動(dòng)物模型,利用CMR檢查及其后處理技術(shù)MR-TT,得到心臟結(jié)構(gòu)、心功能及心肌形變參數(shù),探討MR-TT在左心室心肌肥厚評(píng)估中的潛在價(jià)值。

    1 材料與方法

    1.1 左心室心肌肥厚動(dòng)物模型建立 共納入30只雄性SD大鼠,隨機(jī)分為對(duì)照組10只和實(shí)驗(yàn)組20只,體質(zhì)量200~220 g,SD大鼠購(gòu)自成都達(dá)碩實(shí)驗(yàn)動(dòng)物有限公司,飼養(yǎng)于四川大學(xué)華西科技園SPF級(jí)動(dòng)物房,按國(guó)家實(shí)驗(yàn)動(dòng)物飼養(yǎng)標(biāo)準(zhǔn)飼養(yǎng)。本研究獲得四川大學(xué)華西科技園動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中心倫理認(rèn)證。

    異丙腎上腺素干粉(大連美侖生物公司)采用現(xiàn)配現(xiàn)用的方式,配成2.5 mg/ml異丙腎上腺素溶液。自大鼠背部皮下注射給藥,劑量5 mg/kg,連續(xù)注射7 d,建立左心室心肌肥厚大鼠病理模型。

    1.2 CMR檢查 采用7.0T小動(dòng)物MR掃描儀(Bruker BioSpec 70/30,Ettlingen)對(duì)大鼠進(jìn)行CMR掃描。掃描前用含有異氟烷和氧氣的混合氣體(異氟烷濃度為2.5%,氧流量為0.9 L/min)對(duì)大鼠進(jìn)行氣體麻醉。使用大鼠心臟專用體表線圈,大鼠取俯臥位放置于掃描床上,頭先進(jìn),將大鼠心臟置于線圈的正中心處。將呼吸門控觸發(fā)墊置于大鼠腹部呼吸動(dòng)度最明顯處,將心電監(jiān)護(hù)儀的3個(gè)電極分別插入大鼠雙前肢及左后肢皮下,用膠帶固定。調(diào)整麻醉濃度,持續(xù)麻醉濃度范圍一般為2%~2.5%,掃描過(guò)程中可根據(jù)大鼠呼吸狀態(tài)進(jìn)行調(diào)節(jié),以保證掃描期間大鼠呼吸基本穩(wěn)定,掃描期間大鼠呼吸頻率一般為35~45次/分。待大鼠心率及呼吸平穩(wěn)后開始掃描。

    定位像:無(wú)門控成像,迅速獲得橫斷面、矢狀面及冠狀面定位圖像。初步確定大鼠心臟是否位于線圈中心,為后續(xù)掃描做好準(zhǔn)備。掃描參數(shù):TE 1.7 ms,TR 15 ms,翻轉(zhuǎn)角(FA)16°,視野(FOV)50 mm×50 mm;矩陣256×256,層厚1.0 mm;激勵(lì)次數(shù)6。

    FLASH-cine:定位掃描獲得標(biāo)準(zhǔn)的左心室長(zhǎng)軸二腔心圖像和長(zhǎng)軸四腔心圖像。從左心室心底二尖瓣水平至心尖方向逐層掃描獲得標(biāo)準(zhǔn)的左心室短軸二腔心圖像。掃描參數(shù):TE 2.5 ms,TR 8 ms,F(xiàn)A 20°,F(xiàn)OV 60 mm×60 mm;矩陣192×192;層厚1.0 mm,層間距0 mm,激勵(lì)次數(shù)6。

    1.3 血生化檢測(cè) 掃描結(jié)束后,采用10%水合氯醛(3 ml/kg)腹腔注射麻醉大鼠,用碘伏消毒皮膚。沿腹正中線向上剪開皮膚,提起劍突,沿肋骨下緣剪開膈肌,于腋中線處剪斷雙側(cè)肋骨,將胸骨向頭端掀起,充分暴露胸腔。采集右心房靜脈血并離心,分離血清,檢測(cè)丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(alanine aminotransferase,ALT)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(aspartate aminotransferase,AST)、高敏度肌鈣蛋白T(high-sensitivity cardiac troponin T,hs-cTnT)。

    1.4 組織病理學(xué)檢查 自大鼠右心房注射1.5 ml飽和氯化鉀溶液,處死大鼠。迅速取出心臟于生理鹽水中沖洗,用吸水紙吸干、稱重,計(jì)算心臟體重比,離體心臟固定于4%多聚甲醛中靜止約1周。將固定好的心臟沿左心室短軸方向切成厚約1.5 mm的組織切片,石蠟包埋,脫水,行HE染色及Massion染色,在光學(xué)顯微鏡下觀察。

    1.5 數(shù)據(jù)分析

    1.5.1 MR常規(guī)心功能參數(shù)分析 在心臟專用分析軟件CVI42.0上進(jìn)行圖像分析。手動(dòng)勾畫短軸二腔心圖像的左心室舒張末期與收縮末期心內(nèi)膜與心外膜輪廓,選擇室間隔插入點(diǎn),剔除乳頭肌部分。軟件自動(dòng)計(jì)算心功能參數(shù),包括左心室舒張末期容積(left ventricular end-diastolic volume,LVEDV)、左心室收縮末期容積(left ventricular end-systolic volume,LVESV)、左心室每搏輸出量(left ventricular stroke volume,LVSV)、左心室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction,LVEF)、左心室心肌質(zhì)量(left ventricular mass,LVmass)、左心室舒張末期最大室壁厚度(left ventricular end-diastolic maximum wall thickness,LVEDTHmax)。

    1.5.2 心肌應(yīng)力分析 將左心室短軸二腔心、長(zhǎng)軸二腔心及長(zhǎng)軸四腔心的電影序列導(dǎo)入CVI42.0的組織追蹤(tissue tracking,TT)模塊,手動(dòng)勾畫左心室舒張末期心內(nèi)膜及心外膜(圖1),由軟件自動(dòng)計(jì)算出左心室各向應(yīng)力參數(shù),包括整體徑向應(yīng)力(global radial strain,GRS)、整體周向應(yīng)力(global circumferential strain,GCS)、整體縱向應(yīng)力(global longitudinal strain,GLS)。

    圖1 組織特征追蹤(CVI42.0軟件)分析。手動(dòng)勾畫電影圖像左心室舒張末期短軸二腔心(A)、長(zhǎng)軸二腔心(B)和長(zhǎng)軸四腔心(C)的心內(nèi)膜(紅色圈)及心外膜(綠色圈)輪廓,選擇并標(biāo)記上室間隔(藍(lán)色+)及下室間隔(紅色+)插入點(diǎn),由軟件自動(dòng)計(jì)算左心室心肌形變參數(shù)

    1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用Graphpad Prism 8.0軟件,計(jì)量資料以±s表示。方差齊性采用F檢驗(yàn),兩變量比較采用t檢驗(yàn)或Welch t檢驗(yàn),P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

    2 結(jié)果

    2.1 一般情況 與對(duì)照組比較,實(shí)驗(yàn)組大鼠心臟質(zhì)量及心臟體質(zhì)量比增大,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01),見(jiàn)表1。

    2.2 血生化指標(biāo) 與對(duì)照組比較,實(shí)驗(yàn)組大鼠AST及hs-cTnT明顯升高,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);兩組ALT差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見(jiàn)表1。

    2.3 影像學(xué)表現(xiàn) 實(shí)驗(yàn)組大鼠心臟增大,心肌增厚,心肌收縮力增強(qiáng),未見(jiàn)心包積液。對(duì)照組心臟未見(jiàn)異常,未見(jiàn)心包積液(圖2)。

    圖2 異丙腎上腺素(皮下注射5 mg?kg,1次/天,7 d)造模后,對(duì)照組(A、C)和實(shí)驗(yàn)組(B、D)左心室短軸二腔心(A、B)和長(zhǎng)軸二腔心(C、D)的MRI圖像。A、C示對(duì)照組大鼠左心室形態(tài)、大小及信號(hào)未見(jiàn)異常,心室壁未見(jiàn)增厚,左心室壁最大厚度為1.83 cm(A中黃色線段)未見(jiàn)心包積液;B、D示實(shí)驗(yàn)組大鼠左心室增大,左心室壁彌漫性增厚,左心室壁最大厚度為2.54 cm(B中黃色線段),心肌信號(hào)未見(jiàn)明顯異常,心包未見(jiàn)積液

    2.4 常規(guī)心功能參數(shù) 與對(duì)照組比較,實(shí)驗(yàn)組大鼠LVESV減低,LVEDTHmax、LVSV、LVmass及LVEF增大,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。兩組LVEDV差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見(jiàn)表1。

    表1 兩組大鼠MR參數(shù)及基礎(chǔ)資料比較(±s)

    表1 兩組大鼠MR參數(shù)及基礎(chǔ)資料比較(±s)

    注:LVEDTHmax為左心室舒張末期最大室壁厚度,LVEDV為左心室舒張末期容積,LVESV為左心室收縮末期容積,LVSV為左心室每搏輸出量,LVEF為左心室射血分?jǐn)?shù),LVmass為左心室心肌質(zhì)量,ALT為丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶,AST為天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶,hs-cTnT為高敏度肌鈣蛋白T。括號(hào)內(nèi)為大鼠只數(shù)

    指標(biāo)對(duì)照組(n=10)實(shí)驗(yàn)組(n=20)t值P值體質(zhì)量(g) 282.70±4.62(10) 277.70±3.74(20) 0.846 >0.05<0.01心臟體質(zhì)量比(mg/g) 2.98±0.06(10) 4.11±0.06(20) 11.690 <0.01心臟質(zhì)量(mg)837.10±20.13(10)1 130.00±17.08(20)10.830<0.01 LVEDV(ml) 0.40±0.01(10) 0.39±0.01(20) 1.047 >0.05 LVEDTHmax(mm)2.00±0.04(10)2.44±0.04(20)7.339<0.01 LVSV(ml) 0.26±0.00(10) 0.28±0.00(20) 3.430 <0.01 LVESV(ml)0.14±0.00(10)0.11±0.01(20)3.401<0.01 LVEF(%) 64.55±0.57(10) 69.88±1.51(20) 3.300 <0.01 LVmass(g)0.40±0.01(10)0.50±0.01(20)6.223<0.05 ALT(U/L) 36.50±2.37(8) 40.75±4.46(12) 0.918 >0.05 AST(U/L)102.60±5.78(8)158.50±21.81(12)2.482 hs-cTnT(ng/L)947.80±319.60(8)2 526.00±457.70(12)2.921<0.01

    2.5 組織病理學(xué)結(jié)果 HE及Massion染色結(jié)果顯示:顯微鏡下觀察,實(shí)驗(yàn)組可見(jiàn)心肌細(xì)胞體積增大,排列稍亂,可見(jiàn)心肌纖維化,心肌纖維化主要以心內(nèi)膜面為主,為彌漫性。對(duì)照組心肌未見(jiàn)異常(圖3~5)。

    圖3 異丙腎上腺素(皮下注射5 mg?kg,1次/天,7 d)造模后,對(duì)照組和實(shí)驗(yàn)組心臟切片HE染色。實(shí)驗(yàn)組心臟切片橫切面(B,×200;F,×400)和縱切面(D,×200;H,×400)觀:心肌細(xì)胞增大,排列稍紊亂,未見(jiàn)心肌水腫。對(duì)照組心臟切片橫切面(A,×200;E,×400)和縱切面(C,×200;G,×400)觀:心肌細(xì)胞形態(tài)、大小及排列未見(jiàn)異常,未見(jiàn)心肌水腫

    2.6 心肌應(yīng)力分析 與對(duì)照組比較,實(shí)驗(yàn)組左心室整體心肌應(yīng)力GRS、GCS及GLS減低,以GRS和GCS減低更為顯著,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見(jiàn)表2。

    表2 兩組大鼠左心室整體心肌應(yīng)變參數(shù)(%,±s)

    表2 兩組大鼠左心室整體心肌應(yīng)變參數(shù)(%,±s)

    注:GRS為整體徑向應(yīng)力,GCS為整體周向應(yīng)力,GLS為整體縱向應(yīng)力

    指標(biāo)對(duì)照組實(shí)驗(yàn)組(n=10)(n=20)t值P值GRS 54.23±1.21 40.44±2.17 4.305 <0.01<0.01 GLS -22.34±0.83 -18.86±1.01 2.239 <0.05 GCS -25.02±0.28-20.95±0.73 3.831

    圖4 異丙腎上腺素(皮下注射5 mg?kg,1次/天,7 d)造模后,對(duì)照組和實(shí)驗(yàn)組心臟Massion染色切片掃描圖。對(duì)照組大鼠心臟輪廓正常,左心室壁未見(jiàn)增厚,無(wú)心肌纖維化(×5,A);實(shí)驗(yàn)組大鼠心臟輪廓增大,心腔變小,左心室壁明顯增厚,左心室心內(nèi)膜側(cè)出現(xiàn)心肌纖維化(圖中藍(lán)色代表纖維化,×5,B)

    圖5 異丙腎上腺素(皮下注射5 mg?kg,1次/天,7 d)造模后,對(duì)照組和實(shí)驗(yàn)組心臟切片Massion染色。對(duì)照組大鼠心肌細(xì)胞形態(tài)、大小正常,排列規(guī)律、有序,無(wú)心肌纖維化(×200,A);實(shí)驗(yàn)組大鼠心肌細(xì)胞增大,排列欠規(guī)律,可見(jiàn)網(wǎng)格狀心肌纖維化(圖中藍(lán)色代表纖維化,×200,B)

    3 討論

    病理性心肌肥厚是心臟重構(gòu)的關(guān)鍵環(huán)節(jié),是導(dǎo)致各種不良心血管事件的危險(xiǎn)因素,深入了解該病理狀態(tài),采取有效的干預(yù)治療方法,對(duì)于延緩甚至逆轉(zhuǎn)疾病進(jìn)展,防止其惡化發(fā)展為頑固性心律失常、心力衰竭甚至心源性猝死等嚴(yán)重心血管事件至關(guān)重要。因此,左心室心肌肥厚動(dòng)物模型的建立對(duì)于研究病理性左心室心肌肥厚的發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)歸、預(yù)后及特效藥物等相關(guān)研究意義重大。

    參考既往研究[14-15],本研究連續(xù)7 d皮下注射異丙腎上腺素5 mg/kg建立左心室心肌肥厚動(dòng)物模型,影像學(xué)、形態(tài)學(xué)、組織病理學(xué)研究結(jié)果表明成功建立了異丙腎上腺素介導(dǎo)的左心室心肌肥厚模型,該模型與主動(dòng)脈縮窄[16]比較更簡(jiǎn)單、方便。主動(dòng)脈縮窄需要開胸,感染風(fēng)險(xiǎn)高,縮窄手術(shù)操作時(shí)可因手術(shù)結(jié)扎程度過(guò)大,提高了動(dòng)物死亡概率。此外,對(duì)于非外科專業(yè)的研究者采用該方法構(gòu)建左心室心肌肥厚動(dòng)物模型可能具有一定的難度,導(dǎo)致進(jìn)一步研究受阻。而異丙腎上腺素皮下注射建模非常便捷,5 mg/kg的給藥劑量下幾乎0死亡率,建模效率高,節(jié)約時(shí)間成本及勞動(dòng)成本。此外,本研究結(jié)果顯示,異丙腎上腺素皮下注射7 d后,不僅出現(xiàn)病理性早期左心室心肌肥厚,同時(shí)出現(xiàn)心肌纖維化。因此,異丙腎上腺素皮下注射也是心肌纖維化動(dòng)物模型造模的有效方法,已經(jīng)用于很多與心肌纖維化相關(guān)的研究[17-19]。

    本研究采用MR-TT對(duì)異丙腎上腺素介導(dǎo)的大鼠早期左心室心肌肥厚進(jìn)行評(píng)估,結(jié)果顯示:與對(duì)照組比較,實(shí)驗(yàn)組大鼠左心室心肌應(yīng)力GRS、GCS、GLS減低,提示心室舒縮功能受損。由于心肌纖維分為3層結(jié)構(gòu),纖維走向?yàn)閮?nèi)縱、中環(huán)、外斜,內(nèi)側(cè)纖維主要產(chǎn)生縱向應(yīng)變,中層纖維主要產(chǎn)生周向應(yīng)變,而外層纖維主要產(chǎn)生縱向應(yīng)變和周向應(yīng)變,徑向應(yīng)變則由3層纖維共同作用而產(chǎn)生[20],因此,GRS與GCS、GLS的改變或許可以間接反映心肌纖維基層受累情況。本研究模型中的心肌肥厚累及心肌各層,因此各基層心肌形變能力均減低。然而,與對(duì)照組比較,實(shí)驗(yàn)組大鼠LVEF升高,與Hinojar等[21]及Xu等[22]的研究結(jié)果一致,上述兩項(xiàng)研究表明,當(dāng)左心室心肌肥厚時(shí),盡管射血分?jǐn)?shù)保留(正常或升高),但左心室心肌應(yīng)力已經(jīng)降低。LVEF是反映心肌舒縮功能的一個(gè)相對(duì)指標(biāo),而非絕對(duì)指標(biāo),根據(jù)LVEF的計(jì)算公式:LVEF=(左心室舒張末期容積-左心室收縮末期容積)÷左心室舒張末期容積,即心臟每搏輸出量除以左心室舒張末期容積,因此,LVEF可以隨著左心室舒張末期容積或左心室收縮末期容積任意1項(xiàng)的改變或者兩者同時(shí)改變而發(fā)生相應(yīng)的變化。而MR-TT所測(cè)得的心肌應(yīng)力反映心肌形變能力的絕對(duì)值,能夠直接反映心肌舒縮功能狀況,因此,MR-TT所測(cè)得的心肌應(yīng)力比LVEF對(duì)于病理性心肌肥厚所致心肌收縮功能異常的鑒別更加敏感,故MR-TT所測(cè)得的心肌應(yīng)力可作為評(píng)估心肌收縮功能狀態(tài)的早期指標(biāo)。

    除MR-TT技術(shù)以外,還存在其他可用于分析心肌形變的技術(shù),其中以心肌標(biāo)記[23]和超聲斑點(diǎn)追蹤[24]應(yīng)用最為廣泛。然而,超聲斑點(diǎn)追蹤易受透聲窗影響,具有角度依賴性,也易受操作者主觀因素的影響。MR心肌標(biāo)記是影像學(xué)分析心肌應(yīng)變的“金標(biāo)準(zhǔn)”[25],但需要特定的成像序列及后處理,增加了時(shí)間和勞動(dòng)成本,操作者依賴性也大;另外,由于部分容積效應(yīng)干擾,導(dǎo)致心外膜和心內(nèi)膜表面的應(yīng)力測(cè)量偏倚。值得關(guān)注的是,MR-TT與超聲斑點(diǎn)追蹤及MR心肌標(biāo)記在評(píng)估心肌形變能力上具有較好的一致性[23,26]。MR-TT基于常規(guī)電影序列,無(wú)需增加特定成像序列,節(jié)約時(shí)間及勞動(dòng)成本,手動(dòng)標(biāo)記心臟輪廓很大程度地降低血池及乳頭肌引起的部分容積效應(yīng)。因此,MR-TT在評(píng)估心肌應(yīng)力方面的價(jià)值越來(lái)越受重視,目前已廣泛應(yīng)用于各種病理性心肌肥厚相關(guān)疾病的研究,如肥厚性心肌病[27]、高血壓性心肌病[28]、心肌淀粉樣變[29]及糖尿病性心肌病[30]等,并且取得了很大進(jìn)展。

    本研究的局限性:本研究探究MR-TT評(píng)估異丙腎上腺素介導(dǎo)的早期心肌肥厚的心肌收縮功能的價(jià)值,因此僅行CMR電影序列掃描,未進(jìn)行釓對(duì)比劑延遲強(qiáng)化、T1Mapping、T1ρMapping等序列掃描,以分析動(dòng)物模型中的心肌纖維化,需要注意的是,本研究模型中的心肌纖維化以心內(nèi)膜下為主,為彌漫性,釓對(duì)比劑延遲強(qiáng)化對(duì)鑒別此模型的心肌纖維化作用不大。CMR的定量成像技術(shù)如T1Mapping[31]、細(xì)胞外間質(zhì)容積分?jǐn)?shù)[32]、T1ρMapping[33]等將有助于彌漫性心肌纖維化的定性及定量研究。此外,本研究?jī)H涉及左心室整體心肌應(yīng)力,徑向、周向及縱向應(yīng)力,反映一個(gè)左心室心肌整體的形變趨勢(shì),未對(duì)心肌局部及節(jié)段性應(yīng)力進(jìn)行研究,因此無(wú)法獲得更多的細(xì)節(jié)信息。

    總之,異丙腎上腺素建立早期左心室心肌肥厚動(dòng)物模型方便、有效,是病理性心肌肥厚相關(guān)基礎(chǔ)研究的理想模型。MR-TT可用于早期病理性心肌肥厚心肌收縮功能的評(píng)估,可望輔助或替代LVEF用于評(píng)價(jià)臨床心功能,尤其是對(duì)于射血分?jǐn)?shù)保留患者的心功能評(píng)價(jià)方面,MR-TT將比LVEF更具有優(yōu)勢(shì)。

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