陳瑞蛟
(濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)學(xué)院,山東 濟(jì)寧 272067)
具有抗腫瘤活性的四氫異喹啉類生物堿(tetrahydroisoquinoline antitumor antibiotics),是天然產(chǎn)物中一類非常重要的化合物。它們具有顯著的抗腫瘤、抗菌等活性,在化學(xué)、生物學(xué)、醫(yī)學(xué)等研究領(lǐng)域受到廣泛關(guān)注[1]。1974年,加拿大科學(xué)家Kluepfel等[2]從土壤來(lái)源的葡萄牙鏈霉菌 Streptomyces lusitanus AYB-1206中分離得到了首例具有抗癌活性的四氫異喹啉類生物堿 naphthyridinomycin。迄今為止,該家族已報(bào)道的成員有60余個(gè)。其中多個(gè)化合物及其衍生物顯示了很好的抗癌活性,如乳腺癌、直腸癌、肺癌等。
2000年,F(xiàn)ontana等[3-4]從太平洋裸鰓亞目動(dòng)物Jorunna funebris的皮和黏液中分離得到1個(gè)新的雙四氫異喹啉生物堿--jorumycin。它與之前分離的renieramycins類生物堿的區(qū)別在于C1位上的側(cè)鏈由當(dāng)歸?;?yōu)橐阴;?。他們研究發(fā)現(xiàn)jorumycin具有很好的抗癌活性,結(jié)果見(jiàn)表1。
表1 Jorumycin的癌細(xì)胞毒性實(shí)驗(yàn)
注:P388:老鼠的淋巴腺瘤;A549:人類的肺癌;HT29:人類的結(jié)腸癌;MEL28:人類的黑色素瘤
鑒于四氫異喹啉類生物堿jorumycin的結(jié)構(gòu)復(fù)雜及其高抗癌抗腫瘤的生物活性,有機(jī)化學(xué)家對(duì)它產(chǎn)生了濃厚的興趣,紛紛進(jìn)行了全合成研究。本文對(duì)該化合物的全合成研究進(jìn)展進(jìn)行了綜述。
2005年,科羅拉多州立大學(xué)的Williams小組[5]以多取代苯甲醇1為原料,通過(guò)手性嗎啉酮和芐碘的衍生物立體選擇性烷基化反應(yīng)為關(guān)鍵步驟合成1個(gè)關(guān)鍵中間體2。從該中間體出發(fā),經(jīng)6步反應(yīng)合成手性氨基酸3,經(jīng)10步轉(zhuǎn)化得四氫異喹啉4,然后通過(guò)肽縮合將氨基酸3與片段4偶聯(lián)起來(lái)生成中間體5,接著經(jīng)甲酸掉TBS、Swern氧化和甲磺酸催化分子內(nèi)的Pictet-Spengler反應(yīng)構(gòu)建C,D環(huán)得到化合物6。通過(guò)研究他們發(fā)現(xiàn)化合物6中C3位上的構(gòu)型與天然產(chǎn)物的相反,原因可能是由于在關(guān)環(huán)過(guò)程中的C3位發(fā)生了構(gòu)型反轉(zhuǎn)造成的。化合物6經(jīng)5步反應(yīng)得到了與天然產(chǎn)物(-)-jorumycin在C3位上構(gòu)型相反的差向異構(gòu)體3-epi-jorumycin。 見(jiàn)圖1。
圖1 合成結(jié)構(gòu)示意圖
隨后,他們通過(guò)改變反應(yīng)策略,首次全合成出目標(biāo)化合物(-)-jorumycin。從化合物2出發(fā),經(jīng)5步反應(yīng)合成氨基酸7,通過(guò)酰胺化反應(yīng)使化合物4和氨基酸7偶聯(lián)在一起生成中間體8。接著通過(guò)保護(hù)基的變化、氧化等5步反應(yīng)得化合物9,再經(jīng)分子內(nèi)Pictet-Spengler反應(yīng)、還原甲基化反應(yīng)得五環(huán)中間體10?;衔?0再經(jīng)5步反應(yīng)得到目標(biāo)化合物(-)-jorumycin。該路線以多取代芐醇1計(jì),共經(jīng)歷25步反應(yīng),總收率為7.2%,構(gòu)環(huán)順序?yàn)锽→C,D。見(jiàn)圖2。
圖2 全合成示意圖
2009年,法國(guó)國(guó)家科學(xué)研究中心的祝介平課題組[6]報(bào)道了(-)-jorumycin全合成研究。以絲氨酸衍生物11為原料,經(jīng)4步和5步反應(yīng)分別合成手性氮雜環(huán)丙烷衍生物12和13。從2,6-二甲氧基-甲苯14出發(fā),經(jīng)4步反應(yīng)制得芳基溴化物15。然后將化合物15轉(zhuǎn)化為鎂格氏試劑后與環(huán)氮化合物12在Knochel發(fā)展的條件下發(fā)生反應(yīng)生成四取代的苯丙氨酸衍生物16,接著掉O-Boc后與醛13發(fā)生分子間的Pictet-Spengler反應(yīng)順利構(gòu)建D環(huán)生成中間體17。用芐基保護(hù)化合物17中的游離氨基后,再與另一分子的鎂格氏試劑在Knochel's條件下發(fā)生反應(yīng),接著與芐氧基乙醛發(fā)生分子間的Pictet-Spengler反應(yīng)構(gòu)建出B環(huán)得中間體18,經(jīng)還原、氧化和Strecker反應(yīng)關(guān)上C環(huán)得五環(huán)中間體19?;衔?9經(jīng)掉芐基、氧化A、E環(huán)成雙醌得天然產(chǎn)物(-)-jorunnamycin A,再經(jīng)2步轉(zhuǎn)化合成出目標(biāo)化合物(-)-jorumycin。該路線新穎之處在于關(guān)環(huán)順序變?yōu)镈→B→C,應(yīng)用了兩次芳基鎂試劑與環(huán)氮化合物在Knochel's條件下發(fā)生反應(yīng)、2次Pictet-Spengler反應(yīng)、1次Strecker反應(yīng)構(gòu)建出主體5環(huán)骨架,路線較以前更為簡(jiǎn)短。從化合物11出發(fā),經(jīng)18步,5.8%的總收率得(-)-jorumycin。見(jiàn)圖3。
圖3 全合成示意圖
2012年,中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院劉站柱課題[7]也報(bào)道了(-)-jorumycin的合成研究,他們從合成(-)-renieramycin G時(shí)[9]的一個(gè)關(guān)鍵中間體20出發(fā),經(jīng)四氫鋁鋰還原酰胺基、Strecker反應(yīng)、氧化成醌、酯化反應(yīng)等5步反應(yīng)合成了(-)-jorumycin。見(jiàn)圖4。
圖4 全合成示意圖
2013年,我們課題組也對(duì)天然產(chǎn)物(-)-jorumycin進(jìn)行了全合成研究報(bào)道[9]。發(fā)展了一條使用2個(gè)源自L-酪氨酸的片段醇22和醛23,經(jīng)高選擇性的Pictet-Spengler環(huán)化偶聯(lián)反應(yīng)來(lái)合成(-)-jorumycin的新路線。從廉價(jià)易得的天然手性源L-酪氨酸出發(fā),經(jīng)8步反應(yīng)高產(chǎn)率地得到三取代苯丙氨醇22[10]?;衔?2經(jīng)分子間的Pictet-Spengler反應(yīng)、氨基保護(hù)、氧化等4步反應(yīng)合成醛23,接著與氨基醇22再通過(guò)一次分子間的Pictet-Spengler反應(yīng)高產(chǎn)率、高選擇性地生成雙四氫異喹啉24。然后化合物24經(jīng)氨基、酚羥基保護(hù)、氧化和Strecker反應(yīng)關(guān)上C環(huán)得五環(huán)化合物25,再經(jīng)脫保護(hù)基、還原甲基化和掉芐基等3步反應(yīng)得到中間體26。氧化化合物26的 A、E環(huán)成雙醌得天然產(chǎn)物(-)-jorunnamycin A,再經(jīng)2步轉(zhuǎn)化合成出目標(biāo)化合物(-)-jorumycin。見(jiàn)圖5。
圖5 全合成示意圖
我們的合成策略是以L-酪氨酸為原料,經(jīng)23步,14.1%的總收率合成了(-)-jorumycin。此合成方法新穎之處在于路線中2個(gè)偶聯(lián)片段均由L-酪氨酸用類似的方法制得,不需再額外合成任何其它子片段。與以前的路線相比,經(jīng)高選擇性的Pictet-Spengler反應(yīng)將左半部分片段醛和右半部分氨基醇偶聯(lián)在一起,構(gòu)建出D環(huán),最后通過(guò)分子內(nèi)的Strecker反應(yīng)構(gòu)建出C環(huán),關(guān)環(huán)順序是B→D→C。操作簡(jiǎn)單,原料便宜,并且可以放大生產(chǎn),也是目前為止總產(chǎn)率最高的一條路線。
具有抗腫瘤活性的四氫異喹啉類生物堿從第1例具有抗癌活性的naphthriydinomycin被分離出來(lái)至今,已經(jīng)被研究了近40年,期間一直有大量具有良好抗癌活性的分子被分離鑒定。鑒于四氫異喹啉類生物堿的結(jié)構(gòu)多樣性及其高抗癌抗腫瘤的生物活性,有機(jī)化學(xué)家對(duì)它們產(chǎn)生了濃厚的興趣,由于大多數(shù)這類生物堿在天然生物中含量低,來(lái)源有限,限制了對(duì)其大規(guī)模的活性篩選,所以其化學(xué)合成研究就顯得十分重要和緊迫。而在對(duì)這些具有抗腫瘤活性的四氫異喹啉類生物堿進(jìn)行全合成的過(guò)程中,能夠應(yīng)用已有的合成方法學(xué)并檢驗(yàn)其適用性及局限性。因此,無(wú)論從基礎(chǔ)研究還是從應(yīng)用研究的角度出發(fā),對(duì)具有高抗癌生物活性的四氫異喹啉類生物堿進(jìn)行全合成研究都具有重要的現(xiàn)實(shí)意義。
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