Q-T間期離散度和心臟超聲對蒽環(huán)類藥物早期心肌損傷的預(yù)測價(jià)值

張 英，張海峰，李青山，趙景新

(1.承德醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院心臟科;2.技能實(shí)驗(yàn)室;3.附屬醫(yī)院 腫瘤放化療科;4.附屬醫(yī)院 骨四科，河北 承德 067000)

Q-T間期離散度和心臟超聲對蒽環(huán)類藥物早期心肌損傷的預(yù)測價(jià)值

張 英1，張海峰2，李青山3，趙景新4

(1.承德醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院心臟科;2.技能實(shí)驗(yàn)室;3.附屬醫(yī)院 腫瘤放化療科;4.附屬醫(yī)院 骨四科，河北 承德 067000)

目的 探討Q-T間期離散度和心臟超聲對預(yù)測蒽環(huán)類藥物引起的早期心肌損傷的敏感性及應(yīng)用價(jià)值。方法 入選29例乳腺癌患者，且均采用含蒽環(huán)類藥物的方案化療，應(yīng)用表阿霉素劑量為75 mg/m2，進(jìn)行2～6個(gè)周期，隨化療進(jìn)行體內(nèi)蒽環(huán)類藥物累積劑量不同，動態(tài)監(jiān)測心電圖Q-T間期離散度及心臟超聲變化，并進(jìn)行分析與評價(jià)。結(jié)果 化療后Q-T間期離散度較化療前明顯延長，差異有顯著性意義，P＜0.001?；熀笞笫沂鎻埬┢谇昂髲捷^化療前輕度增大、左室射血分?jǐn)?shù)較化療前輕度下降，但差異無顯著性意義，P＞0.05。結(jié)論 化療藥物對心肌損傷的評價(jià)指標(biāo)中，心電圖Q-T間期離散度較心臟超聲的左室舒張末期前后徑和左室射血分?jǐn)?shù)更為敏感，具有對蒽環(huán)類藥物引起的心肌損傷的早期預(yù)測價(jià)值，通過監(jiān)測心電圖Q-T間期離散度變化，能及早在心肌損傷亞臨床階段發(fā)現(xiàn)其心臟毒性的發(fā)生與進(jìn)展。

Q-T間期離散度;心臟超聲;蒽環(huán)類藥物;早期心肌損傷

蒽環(huán)類藥物是一類對造血系統(tǒng)和實(shí)體腫瘤具有高效作用的抗癌藥物，在提高惡性腫瘤患者的治愈率和生存率方面發(fā)揮著重要的作用，其主要的不良反應(yīng)是心臟毒性，并且一旦產(chǎn)生，常不可逆轉(zhuǎn)，表現(xiàn)為心臟擴(kuò)大、心力衰竭、并引起各種類型嚴(yán)重的心律失常，臨床上常發(fā)生引起左室功能障礙的相應(yīng)臨床表現(xiàn)且與藥物累積量密切相關(guān)，一旦發(fā)生病死率高，目前尚無有效的治療方法。因此，早期監(jiān)測蒽環(huán)類藥物對心臟功能的影響具有非常重要的臨床意義。采用超聲心動圖和心肌損傷標(biāo)志物等評估這些藥物對心臟功能方面的影響，是目前可靠、實(shí)用的辦法。但僅對于檢測出現(xiàn)明顯臨床表現(xiàn)或嚴(yán)重心臟損害時(shí)能夠提供依據(jù)。本研究將對于心電圖Q-T間期離散度變化與心肌損傷早期是否具有預(yù)測價(jià)值做進(jìn)一步論證及探討。觀察應(yīng)用蒽環(huán)類藥物化療前后心電圖Q-T間期離散、心臟超聲的變化，以期早期發(fā)現(xiàn)、預(yù)測蒽環(huán)類化療藥物引起的心肌損傷。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2012年1月—2012年12月在承德醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院確診并有明確病理分型的乳腺癌患者，要求預(yù)期生存期＞6個(gè)月，KPS評分≥60分;同時(shí)既往無高血壓或心臟病史，既往未使用過蒽環(huán)類藥物和(或)縱隔放療。檢查血常規(guī)、肝腎功能及心電圖均正常。FEV＜預(yù)計(jì)值60%，或有其他嚴(yán)重疾病，如6個(gè)月內(nèi)發(fā)生過心肌梗死者;受試者依從性差，不能于本院進(jìn)行連續(xù)性治療;治療期間發(fā)生嚴(yán)重的心臟毒性表現(xiàn)，如心律失常、心力衰竭等;治療期間發(fā)生除循環(huán)系統(tǒng)外其他系統(tǒng)嚴(yán)重并發(fā)癥和損傷者均予以排除。共計(jì)29例，女性，年齡29～68歲。其中左乳導(dǎo)管癌15例，右乳導(dǎo)管癌13例，雙側(cè)乳腺癌1例。進(jìn)行2周期化療4例，進(jìn)行3周期化療5例，進(jìn)行4周期化療8例，進(jìn)行5周期化療4例，進(jìn)行6周期化療8例。

1.2 方 法

患者均接受含蒽環(huán)類藥物的化療方案，包括FEC、EC、TEC、EC -T方案，預(yù)防胃腸道不良反應(yīng)和過敏反應(yīng)等輔助藥物的用法基本相同。表阿霉素劑量為75 mg/m2(10 mg/支)靜點(diǎn)，共2～6個(gè)周期，至少用藥2周期。每周期化療前后均進(jìn)行心電圖和心臟超聲評價(jià)上一療程用藥后、目前累積劑量下心電活動、心功能情況。(1)心電圖:上海光電醫(yī)用電子儀器有限公司生產(chǎn)的ECG-9620P2型三道自動分析心電圖機(jī)描記常規(guī)12導(dǎo)聯(lián)心電圖，走紙速度25 mm/s。每一導(dǎo)聯(lián)測量2～3個(gè)Q-T間期(QTc)取其平均值，測量是以QRS波起點(diǎn)為Q-T間期起點(diǎn)，終點(diǎn)的判斷為:①T波與等電位線交點(diǎn);②T波降支切跡與等電位線交點(diǎn);③T波與U波之間的切跡。T波不明顯或T、U波界限不清楚的導(dǎo)聯(lián)予以排除。每例患者至少測量8個(gè)導(dǎo)聯(lián)，其中胸導(dǎo)不少于3個(gè)。取Q-T間期最大值與Q-T間期最小值的差值為Q-T間期離散度。(2)心臟超聲檢查:飛利浦IE33彩色多普勒超聲診斷儀，探頭頻率為2～4 MHz?；颊呷∽髠?cè)傾斜30°臥位檢測左心室舒張末期前后徑(left ventricular end-diastolic diameter，LVEDD)，于心尖四腔心切面應(yīng)用雙平面改良Simpson方法測定左室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction，LVEF)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)分析軟件。每次化療前后的計(jì)量資料均采用四分位數(shù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)描述。所有統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)均采用秩和檢驗(yàn)，P≤0.05將被認(rèn)為所檢驗(yàn)的差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

所有29例患者均完成至少2周期化療，評價(jià)化療后Q-T間期離散度較化療前明顯延長，差異有顯著性意義，P＜0.05。詳見圖1。

圖1 化療前后Q-T c d(ms)的比較Fig 1 Comparison of Q-T intervals before and after chemotherapy

入選29例患者均完成至少2周期化療，其中18例每周期化療前均進(jìn)行心臟超聲檢查，余下11例未進(jìn)行心臟超聲檢查或未堅(jiān)持每周期均進(jìn)行心臟超聲檢查，評價(jià)規(guī)律監(jiān)測心臟超聲變化的病例并進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，化療后左室舒張末期前后徑(LVEDD)較化療前輕度增大，但差異無顯著性意義，P＞0.05。詳見圖2。化療后LVEF較化療前輕度下降，但差異無顯著性意義，P＞0.05。詳見圖3。

圖2 化療前后LVEDD(mm)的比較Fig 2 Comparison of left ventricular end-diastolic diameter before and after chemotherapy

圖3 化療前后LVEF(%)的比較Fig 3 Comparison of left ventricular ejection fraction before and after chemotherapy

3 討論

蒽環(huán)類藥物主要包括阿霉素、表阿霉素、柔紅霉素、米托蒽醌等，是常見的抗腫瘤藥物之一。蒽環(huán)類藥物屬于細(xì)胞毒性藥物，其代謝產(chǎn)物1，3-二氫衍生物具有明顯的心臟毒性。這類藥物為細(xì)胞周期非特異性藥物，對S期的早期細(xì)胞尤為敏感，不僅通過嵌入脫氧核糖核酸(DNA)堿基對之間使DNA鏈裂解，同時(shí)干擾脫氧核糖核酸(DNA)和核糖核酸(RNA)多聚酶的活性，阻礙DNA和RNA的合成。雖然目前蒽環(huán)類藥物引起心臟毒性的機(jī)制尚不確切，但與氧自由基、鈣超載、線粒體損傷與能量代謝障礙、細(xì)胞凋亡、鐵離子代謝紊亂等多個(gè)易感因素相關(guān)。蒽環(huán)類藥物在乳腺癌、白血病、淋巴瘤等實(shí)體腫瘤治療上療效確切，其中含有蒽環(huán)類藥物以表阿霉素為代表的化療方案是治療乳腺癌的一線用藥，蒽環(huán)類藥物的應(yīng)用不僅能使乳腺癌患者的生存率得到極大提高，但同時(shí)也帶來了一個(gè)不能回避的問題——蒽環(huán)類藥物的心臟毒性［1］。當(dāng)今化療后心臟毒性作用是造成非乳腺癌死亡率增加的最主要因素。

在發(fā)生心臟毒性早期尚未有明確的臨床表現(xiàn)階段，由于心臟毒性大部分進(jìn)展緩慢、起病隱匿，心肌損傷亞臨床階段缺乏特異性臨床表現(xiàn)，故而大多數(shù)腫瘤科醫(yī)生難以識別和發(fā)現(xiàn)早期存在心肌損傷的患者，也很難決定如何延長高?；颊叩碾S訪時(shí)間?，F(xiàn)階段臨床上主要采取以下手段評估心功能狀況、心電活動情況、推測心臟毒性是否發(fā)生。

3.1 心電圖

應(yīng)用蒽環(huán)類藥物化療的患者中最多41%可出現(xiàn)心電圖異常改變，主要表現(xiàn)為ST-T改變、竇性心動過速、各種類型的心律失常、QRS波群低電壓。其中ST-T改變、QRS波群低電壓認(rèn)為意義明確。體表心電圖Q-T間期離散度的測量是一種簡便易行、可重復(fù)、無創(chuàng)傷性的檢查方法。Q-T間期離散度是指同一心電圖各導(dǎo)聯(lián)最長Q-T間期與最短Q-T間期的差值，它反映了心室肌復(fù)極同步性和電位穩(wěn)定性［2］。健康成人Q-T間期離散度正常值在20～50 ms之間。1990年，Day等［3］首次證實(shí)其具有重要的臨床價(jià)值。作為一種無創(chuàng)檢查，Q-T間期離散度的臨床應(yīng)用受到高度重視，在循環(huán)系統(tǒng)疾病中，Q-T間期離散度在冠心病 心肌缺血范圍、心肌病心功能受損情況、惡性心律失常及猝死風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)等諸多方面的研究較為廣泛，應(yīng)用范圍也在不斷擴(kuò)大。Q-T間期主要代表心室復(fù)極時(shí)程，正常情況下，該值在各個(gè)導(dǎo)聯(lián)上可有一定的差異，但各導(dǎo)聯(lián)Q-T間期差值的大小反映了心室復(fù)極的不同步程度。通過單相動作電位技術(shù)證實(shí)，用體表心電圖Q-T間期離散度可很好地預(yù)測心室肌細(xì)胞動作電位的復(fù)極離散情況。目前已證實(shí)，在慢性心力衰竭、心肌病、心律失常、心肌梗死等多種病理情況下，會出現(xiàn)Q-T間期離散度延長。故而臨床上多將QT間期離散度用于惡性心律失常、心肌病和心力衰竭的預(yù)測。心力衰竭患者常因局部心肌缺血、心室腔內(nèi)壓力增高、心肌細(xì)胞變性等各種原因，引起細(xì)胞間的縫隙連接分布與排列發(fā)生變化，導(dǎo)致傳導(dǎo)延遲，甚至電耦聯(lián)脫落，使中層心肌細(xì)胞電生理特性更突出［4］。致使心室肌復(fù)極的離散度增加，Q-T間期離散度增加。Milberg等［5］報(bào)道蒽環(huán)類藥物降低心肌復(fù)極化儲備遠(yuǎn)早于心室功能障礙，是預(yù)示蒽環(huán)類藥物心臟毒性更早期指標(biāo)。QTcd是觀察心室復(fù)極同步性的重要指標(biāo)。

3.2 超聲心動圖

超聲心動圖作為無創(chuàng)檢查手段敏感性較高，目前廣泛應(yīng)用于蒽環(huán)類藥物心臟毒性的診斷中，但同樣特異性差。LVEF值是用于監(jiān)測左心室(LV)收縮功能的常用指標(biāo)，E/A比值主要用于監(jiān)測左心室舒張功能，LVEDD可用于客觀評價(jià)心臟大小，推測心肌是否發(fā)生損傷以及損傷程度。超聲心動圖不僅可以直觀顯示心臟的形態(tài)、結(jié)構(gòu)、運(yùn)動情況，而且能夠測定心臟的收縮與舒張功能。但是，綜合國內(nèi)外學(xué)者的報(bào)道與研究，只有當(dāng)心肌受損嚴(yán)重或心功能明確受損時(shí)，才會出現(xiàn)左室大小、室壁厚度以及左室收縮功能指標(biāo)的異常，所以LVEF和LVEDD并不是心肌損傷早期敏感的指標(biāo)。Cardinale D等［6］觀察到在接受高劑量蒽環(huán)類化療藥物后LVEF只有在化療后第4個(gè)月開始才能發(fā)現(xiàn)有顯著降低，這說明LVEF并不能在早期反映心功能變化。應(yīng)用蒽環(huán)類藥物后由于抑制了依賴ATP酶的鈣離子轉(zhuǎn)運(yùn)通道被和造成肌漿網(wǎng)再攝取鈣離子的障礙，從而使心肌細(xì)胞內(nèi)鈣離子的濃度增高。左心室主動松弛依賴于鈣離子轉(zhuǎn)運(yùn)，且心肌纖維化對左心室主動松弛功能的減低也有一定作用。推測可能在蒽環(huán)類藥物的心臟毒性作用中心臟的舒張功能比收縮功能更容易受到影響。但同時(shí)確因惡性腫瘤本身也可以使心臟舒張功能受損，且舒張功能指標(biāo)E/A比值受到心率、心臟前后負(fù)荷以及左心室流入道取樣容積的位置、甚至年齡等多種因素的影響。因此用舒張功能指標(biāo)來評價(jià)蒽環(huán)類藥物的心臟毒性并不完全是一個(gè)可靠的方法。綜合上述研究認(rèn)為，目前臨床上常用的超聲心動圖監(jiān)測心臟舒縮功能，如左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)、左室舒張末期前后徑(LVEDD)左室短軸縮短分?jǐn)?shù)(FS)、二尖瓣舒張?jiān)缙诹魉俜逯?二尖瓣舒張晚期流速峰值(E/A)等監(jiān)測指標(biāo)并不適合早期監(jiān)測亞臨床心肌功能損害。

本研究數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)乳腺癌患者應(yīng)用以表阿霉素為主的聯(lián)合化療方案后監(jiān)測Q-T間期離散度較化療前明顯延長，差異顯著性意義，P＜0.001。與此同時(shí)化療后左室舒張末期前后徑較化療前輕度增大，但差異無顯著性意義，P＞0.05?；熀笞笫疑溲?jǐn)?shù)較化療前輕度下降，但差異無顯著性意義，P＞0.05。綜合上述結(jié)果證實(shí)化療藥物對心肌損傷的評價(jià)指標(biāo)中，心電圖Q-T間期離散度較心臟超聲的左室舒張末期前后徑和左室射血分?jǐn)?shù)更為敏感，具有對蒽環(huán)類藥物引起的心肌損傷的早期預(yù)測價(jià)值，通過監(jiān)測心電圖Q-T間期離散度變化，能在心肌損傷亞臨床階段發(fā)現(xiàn)其心臟毒性。及時(shí)予以適當(dāng)處理，可以減輕和防止心肌損害進(jìn)一步發(fā)展。此結(jié)論與目前國內(nèi)外相關(guān)研究結(jié)果一致。另外，Q-T間期離散度與損傷心肌病灶的大小成正比，如能早期識別、發(fā)現(xiàn)發(fā)生了心肌損傷，并在發(fā)生不可逆的心肌纖維之前給予有效的處理就可以減輕心肌細(xì)胞的水腫、變性，減少惡性心律失常、充血性心力衰竭的發(fā)生，降低死亡率，提高患者生存期的生活質(zhì)量。

:

［1］Nelson MA，F(xiàn)rishman WH，Seiter K，et al.Cardiovascular considerations with anthracycline use in patients with cancer［J］.Heart Dis，2001，3(3):157 -168.

［2］Statters DJ，Malik M，Ward DE，et al.QT dispersion:problems of methodology and clinical significance［J］.J Cardiovasc Electrophysiol，1994，5(8):672 -685.

［3］Day CP，McComb JM，Campbell RW.QT dispersion:an indication of arrhythmia risk in patients with long QT intervals.［J］.Br Heart J，1990，63(6):342 -344.

［4］Pogwizd SM，McKenzie JP，Cain ME.Mechanisms underlying spontaneous and induced ventricular arrhythmias in patients with idiopathic dilated cardiomyopathy［J］.Circulation，1998，98(22):2404-2414.

［5］Milberg P，F(xiàn)leischer D，Stypmann J，et al.Reduced repolarization reserve due to anthracycline therapy facilitates torsade de pointes induced by IKr blockers［J］.Basic Res Cardiol，2007，102(1):42 -51.

［6］Cardinale D，Sandri MT，Colombo A，et al.Prognostic value of troponin I in cardiac risk stratification of cancer patients undergoing high - dose chemotherapy［J］.Circulation，2004，109(22):2749-2754.

Predictive value of QT interval dispersion and echocardiography in early myocardium injury induced by anthracycline

ZHANG Ying1，ZHANG Hai- feng2，LI Qing - shan3，ZHAO Jing - xin4
(1.Department of Cardiovascular，the Affiliated Hospital of Chengde Medical College;2.Skills Lab;3.Department of Oncology，the Affiliated Hospital;4.Department of Orthopedics，the Affiliated Hospital，Chengde067000，China)

［Abstract］ObjectiveTo discuss the application value and sensitivity of QT interval dispersion and echocardiography in early myocardium injury induced by anthracycline.MethodsThe study included 29 breast cancer patients，who received chemotherapy with anthracycline，The dosage of epidoxorubicina was 75 mg/m2for 2 -6 cycles.QT interval dispersion by ECG and echocardiography were analyzed in accordance with the accumulation of anthracycline by chemotherapy.ResultsQ-T interval dispersion became longer after chemotherapy compared to that before chemotherapy.The differences were statistically significant(P＜0.001).After chemotherapy，the left ventricular end-diastolic diameter increased slightly and LVEF decreased slightly，but there were no statistical differences compared to those before chemotherapy(P＞ 0.05).ConclusionAmong the indexes of myocardium injury induced by chemotherapy drugs，Q -T interval dispersion is more sensitive than left ventricular end-diastolic diameter and LVEF by echocardiography，and can be a useful marker for early prediction of anthracycline-induced myocardium injury.We can discover the early occurrence and progress of cardiac toxicity in subclinical stage through monitoring the Q -T dispersion changes.

［Key words］QT interval dispersion;echocardiography;anthracycline;early myocardial injury

R972

A

1671-7295(2014)01-0073-04

張英，張海峰，李青山，等.Q-T間期離散度和心臟超聲對蒽環(huán)類藥物早期心肌損傷的預(yù)測價(jià)值［J］.大連醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2014，36(1):73 -76.

10.11724/jdmu.2014.01.18

張 英(1981-)，女，河北獻(xiàn)縣人，主治醫(yī)師。E-mail:cyfyzy@126.com

李青山，教授。E-mail:libing200852@126.com

2013-08-06;

2013-11-30)