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    一個(gè)方向,三代人的堅(jiān)守
    ——訪海軍軍醫(yī)大學(xué)藥學(xué)院副院長(zhǎng)盛春泉教授

    2019-05-23 11:05:10梁偲,江世亮
    世界科學(xué) 2019年5期
    關(guān)鍵詞:藥學(xué)院啟明星新藥

    盛春泉

    專攻真菌的啟明星

    選擇2009級(jí)星友、海軍軍醫(yī)大學(xué)(原第二軍醫(yī)大學(xué))藥學(xué)院的盛春泉教授作為本期啟明星專訪對(duì)象要追溯到2018年6月的岳陽(yáng)論壇,那是上海中醫(yī)藥大學(xué)啟明星聯(lián)誼會(huì)組織的青年學(xué)者論壇,以會(huì)議舉辦地岳陽(yáng)醫(yī)院命名。盛春泉是那次論壇的特邀報(bào)告嘉賓,他所做的題為“抗真菌藥物設(shè)計(jì)和新藥研發(fā)”的報(bào)告讓人印象深刻。報(bào)告中講到全球有25%以上的人受到程度不等的淺部真菌感染的困擾,這種病雖不足以致命,但它帶來的瘙癢,特別它的經(jīng)久難愈,凡受其困擾者無不對(duì)之印象深刻,所謂頑癥,真菌感染可能要排在最前面一類了。筆者采訪過諸多啟明星,但專攻真菌的還是第一位,聽報(bào)告時(shí)就想日后有時(shí)間一定要訪問這位真菌研究者。觸發(fā)筆者急于與盛教授聯(lián)系的是近日一則“超級(jí)真菌在美暴發(fā)”的新聞在網(wǎng)絡(luò)上廣泛流傳。新聞稱,美國(guó)已有上百例確診病例,中國(guó)也有18例臨床感染病例。一旦感染這種真菌,致死率超過60%,近50%的感染者會(huì)在90天內(nèi)死亡。這種菌類感染一旦蔓延開來,是一件非??膳碌氖拢惨虼?,美國(guó)疾病控制與預(yù)防中心(CDC)、國(guó)際衛(wèi)生組織無不高度緊張,連連發(fā)布預(yù)警信息。這些因素加在一起,啟明星中的抗真菌藥物研究專家就成為合適而急切的訪問人選了。

    采訪地點(diǎn)在位于國(guó)和路325號(hào)的海軍軍醫(yī)大學(xué)藥學(xué)院,這是一處距海軍軍醫(yī)大學(xué)本部約有20分鐘步行距離的獨(dú)立院落。進(jìn)入院里除了感覺靜謐之外還有一絲歷史的滄桑感,樹多路闊,院里樓宇大多已經(jīng)斑駁。坐定后盛春泉告知海軍軍醫(yī)大學(xué)藥學(xué)院歷史悠久,這個(gè)院子也是中國(guó)抗真菌藥物研究從無到有、由弱變強(qiáng)的見證者。

    那天在辦公室里接待我們的盛春泉一身戎裝,顯得格外精神,坐定后盛春泉解釋說,部隊(duì)對(duì)著裝有要求,正式場(chǎng)合一定要著軍裝,“你們是貴賓,接受啟明星采訪是重要事情,所以我就穿制服了。”我們的訪問也就從他如何與軍醫(yī)院校結(jié)緣,如何走上真菌研究之路開始。

    受訓(xùn)于海軍軍醫(yī)的搖籃

    盛春泉1978年出生于江蘇啟東,1996年以本校理科第一名的成績(jī)考上了第二軍醫(yī)大學(xué)。那時(shí)的軍醫(yī)大學(xué)在考生中非常熱門:一方面,醫(yī)學(xué)本來就是比較熱門的專業(yè);另一方面,當(dāng)時(shí)的年輕人大都有參軍報(bào)國(guó)的志向。加之二軍大位于上海,三個(gè)因素致使競(jìng)爭(zhēng)相當(dāng)激烈。盛春泉回憶,二軍大當(dāng)年高考的錄取分?jǐn)?shù)比復(fù)旦交大還要高,一般一個(gè)專業(yè)在某個(gè)省里只有兩三個(gè)名額,所以那時(shí)的二軍大里有各省的高考狀元也不足為奇。1996年,盛春泉進(jìn)入第二軍醫(yī)大學(xué),專業(yè)是4年制的藥學(xué)。藥學(xué)院就在國(guó)和路的這處院落,在這里待了20多年的他講起這里的變遷如數(shù)家珍 :二軍大藥學(xué)的歷史可謂悠久,可以追溯到1906年的北洋軍醫(yī)學(xué)堂藥科;第二軍醫(yī)大學(xué)的前身是民國(guó)時(shí)代的國(guó)防醫(yī)學(xué)院,二軍大藥學(xué)院始建于1949年。盛春泉特別提到了自己的“師爺”(導(dǎo)師的導(dǎo)師)楊濟(jì)秋教授,楊教授就是原國(guó)防醫(yī)學(xué)院的教授。1949年后,國(guó)防醫(yī)學(xué)院的一部分教授留在了二軍大,楊教授是其中之一。目前,二軍大藥學(xué)院是全軍唯一培養(yǎng)各類高層次藥學(xué)人才的教學(xué)科研基地,近70年來為軍隊(duì)和地方培養(yǎng)輸送了數(shù)以萬(wàn)計(jì)的藥學(xué)專業(yè)人才。講述中盛春泉流露出對(duì)二軍大藥學(xué)院深深的感情以及自己作為二軍大人的驕傲。

    盛春泉在進(jìn)入二軍大之前,對(duì)藥物學(xué)并沒有太多的了解,經(jīng)過幾年的學(xué)習(xí),他對(duì)藥學(xué),特別是藥物化學(xué)研究越來越感興趣,這是新藥研發(fā)的基礎(chǔ)學(xué)科。然而,要想在二軍大繼續(xù)學(xué)習(xí)深造卻不是那么容易的,只有綜合評(píng)價(jià)進(jìn)入前8%的學(xué)生才能繼續(xù)讀研。盛春泉所在的藥學(xué)專業(yè)當(dāng)年只有4個(gè)讀研名額,但他以優(yōu)異成績(jī)獲得了保送讀研的機(jī)會(huì)。2000年,盛春泉開始了他的研究生學(xué)習(xí)生涯,師從藥學(xué)院院長(zhǎng)張萬(wàn)年教授,從事抗真菌藥物的研究與開發(fā)。

    從無到有,由仿到創(chuàng)

    盛春泉告訴我們,二軍大抗真菌藥物的研究經(jīng)歷了三代人,從他的師爺楊濟(jì)秋教授開始。1979年的對(duì)越自衛(wèi)反擊戰(zhàn)中,我方前線部隊(duì)在戰(zhàn)地中深受真菌感染疾病侵襲,由真菌感染引發(fā)的疾病成為我方將士非戰(zhàn)斗減員的主要因素。二軍大臨危受命,領(lǐng)受中央軍委下達(dá)的任務(wù):按時(shí)按質(zhì)完成抗真菌藥物酮康唑的仿制任務(wù),交付前線使用。二軍大藥學(xué)院接到任務(wù)后緊鑼密鼓部署了抗真菌藥物的仿制研究,在楊濟(jì)秋教授與劉麗琳教授的帶領(lǐng)下短時(shí)間內(nèi)成功仿制出了當(dāng)時(shí)最好的外用抗真菌藥物酮康唑,并立即應(yīng)用到一線部隊(duì),為打贏對(duì)越自衛(wèi)反擊戰(zhàn)做出了貢獻(xiàn),受到中央軍委嘉獎(jiǎng)。國(guó)防的需求刺激了學(xué)科的發(fā)展,楊教授這一代科學(xué)家由仿制國(guó)外最新藥物開始了抗真菌藥物研發(fā),抗真菌藥物的研究方向就此在二軍大藥學(xué)院確立下來。

    90年代初,盛春泉的導(dǎo)師張萬(wàn)年教授帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)轉(zhuǎn)向抗真菌新藥的創(chuàng)制研究。特別到了2001年中國(guó)加入WTO后,研發(fā)有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的藥物成為我國(guó)醫(yī)藥業(yè)發(fā)展的不二選擇。張萬(wàn)年教授帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)從基礎(chǔ)研究開始,針對(duì)淺部真菌病研發(fā)新藥產(chǎn)品,建立了集分子設(shè)計(jì)、化學(xué)合成和活性篩選三大系統(tǒng)為一體的抗真菌藥物創(chuàng)新設(shè)計(jì)技術(shù)平臺(tái)。

    盛春泉在張教授的指導(dǎo)下,從研究生開始研制酮康唑的升級(jí)版抗真菌藥物。目前,他們研制的化藥1.1類抗真菌藥艾迪康唑已完成Ⅲ期臨床試驗(yàn),應(yīng)用于15家醫(yī)院近千例患者。廣大受淺部真菌感染困擾的患者熟悉的酮康唑、咪康唑、聯(lián)苯芐唑等抗真菌外用藥雖然能起到一定抑制作用,但這類藥物存在容易復(fù)發(fā)、藥物穩(wěn)定性差、易氧化失效等缺點(diǎn)。相比上述藥物,艾迪康唑的有效率、痊愈率和近遠(yuǎn)期療效都略勝一籌,有望成為國(guó)內(nèi)第一個(gè)有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的治療淺部真菌感染的藥物。以艾迪康唑?yàn)榇淼难芯砍晒碚髦姶笏帉W(xué)院研發(fā)團(tuán)隊(duì)在跟蹤創(chuàng)新上取得了實(shí)質(zhì)性的進(jìn)步,建立起了抗真菌藥物的自主研發(fā)體系,滿足了治療淺部真菌感染藥物的研發(fā)需求。但是,這與二軍大藥學(xué)研究幾代人的夙愿——研發(fā)出我們自己獨(dú)創(chuàng)的、更有效的新型抗真菌藥物還有差距,原創(chuàng)藥的研究依然還在路上。

    盛春泉的研究團(tuán)隊(duì)

    能走到今天,得益于啟明星等一系列人才計(jì)劃

    2009年以來,盛春泉在抗真菌藥物結(jié)構(gòu)優(yōu)化的基礎(chǔ)上,逐漸轉(zhuǎn)向了原創(chuàng)型新藥研究。他為我們做了些科普,真菌感染一般分為兩類:一類是淺部真菌感染,以足癬和體股癬為代表,雖然不致命,但卻是困擾生活的頑疾,屬于常見病和多發(fā)病,全球約有25%(17億人)的人受到過真菌感染的困擾;另一類是深部真菌疾病,主要侵犯臟器和黏膜,一旦感染,死亡率非常高,但有正常免疫的人被感染的概率并不高,而免疫缺陷患者(艾滋病患者、器官移植服抗排異藥物者、腫瘤接受化療者、ICU病患等)則是深部真菌感染的高危人群,這類感染人群雖然較少,但是具有發(fā)病率高和死亡率高的特點(diǎn)(關(guān)于真菌感染及其應(yīng)對(duì)包括最近廣受關(guān)注的超級(jí)真菌話題,可參見本期盛春泉的署名文章)。

    盛春泉2009年的啟明星課題就是支持他開展關(guān)于深部真菌感染藥物的研究,針對(duì)抗真菌藥物的一個(gè)全新作用靶點(diǎn)N-肉豆蔻?;D(zhuǎn)移酶,通過合理設(shè)計(jì)獲得了迄今抗真菌活性最好的小分子化合物。在此基礎(chǔ)上,盛春泉又先后獲得啟明星跟蹤(2012年)、市科委生物醫(yī)藥處重點(diǎn)攻關(guān)項(xiàng)目(2014年)支持,獲得了一系列抗耐藥先導(dǎo)化合物,并發(fā)現(xiàn)了一個(gè)抗真菌的候選藥,完成了從活性小分子化合物到先導(dǎo)化合物,再到候選新藥的研究。2016年,盛春泉入選市科委優(yōu)秀學(xué)術(shù)帶頭人計(jì)劃,支持他進(jìn)一步研究抗真菌原創(chuàng)藥物。盛春泉深有感慨地說,在啟明星計(jì)劃后他先后獲得市科委三個(gè)項(xiàng)目的支持,都是支持他在同一個(gè)研究方向上延續(xù)做下去,也就是通過發(fā)現(xiàn)和確認(rèn)全新的針對(duì)性靶點(diǎn),尋找具有良好療效的全新結(jié)構(gòu)的小分子化合物,并在此基礎(chǔ)上形成候選藥物,研制原創(chuàng)藥物。正是在這種有眼光的、持之以恒的人才計(jì)劃的持續(xù)支持下,盛春泉團(tuán)隊(duì)在2018年發(fā)現(xiàn)了針對(duì)隱球菌腦膜炎的具有全新機(jī)制的候選新藥,其藥效更強(qiáng)、抗真菌譜更廣,療效顯著優(yōu)于氟康唑,對(duì)氟康唑的耐藥感染也有較好的效果。

    從盛春泉的講述中,我們約略知道了二軍大藥學(xué)院抗真菌藥物半個(gè)世紀(jì)的發(fā)展,經(jīng)歷了從楊濟(jì)秋教授到張萬(wàn)年教授再到盛春泉教授三代人,也經(jīng)歷了從“仿制藥→創(chuàng)制藥→原創(chuàng)藥”的三個(gè)發(fā)展階段,當(dāng)然目前還是處在原創(chuàng)藥的早期階段。經(jīng)過半個(gè)多世紀(jì)的發(fā)展,二軍大抗真菌藥物的研發(fā)已由淺及深(淺部真菌到深部真菌),由仿到創(chuàng),從跟蹤模擬創(chuàng)新到原始創(chuàng)新,研究工作已形成了自己的特色,并在國(guó)際上產(chǎn)生了較大的影響。

    盛春泉的兩本專著

    抗真菌之路任重道遠(yuǎn)

    在我們此次采訪的前幾日,美國(guó)多地暴發(fā)“超級(jí)真菌”的新聞上了熱搜。知道我們關(guān)切,采訪中,盛春泉多次提到超級(jí)真菌:免疫功能正常的人一般不會(huì)受到感染,目前發(fā)現(xiàn)的病例基本都是醫(yī)院里免疫缺損的高危人群。一方面,耳念珠菌具有多重耐藥性,這意味著它可以抵抗多種抗真菌藥物,臨床常用的氟康唑?qū)λ譄o策;另一方面,耳念珠菌的診斷和鑒定較困難,在沒有特定技術(shù)的情況下,可能會(huì)錯(cuò)誤地鑒定為其他念珠菌而延誤病情。超級(jí)真菌能長(zhǎng)時(shí)間存活于患者和醫(yī)護(hù)人員的皮膚及醫(yī)院設(shè)施表面,若感染控制措施不力,很容易導(dǎo)致院內(nèi)暴發(fā)性感染。這些都是超級(jí)真菌受到各國(guó)疾控中心關(guān)注的原因。經(jīng)媒體報(bào)道,超級(jí)真菌的危害性和致命性也越來越為公眾所熟知。

    作為專業(yè)人士,盛春泉不僅對(duì)超級(jí)真菌的最新動(dòng)向了然于胸,而且事實(shí)上他們也早有動(dòng)作。我國(guó)于2018年5月報(bào)道了國(guó)內(nèi)的首個(gè)病例,目前發(fā)現(xiàn)18 個(gè)病例。針對(duì)這一嚴(yán)峻而棘手的難題,國(guó)內(nèi)真菌病診療權(quán)威專家、長(zhǎng)征醫(yī)院皮膚科的廖萬(wàn)清院士第一時(shí)間拿到了樣本,盛春泉及其同事也在第一時(shí)間與廖院士團(tuán)隊(duì)合作,提供可供篩選的化合物,期望獲得對(duì)耳念珠菌具有強(qiáng)效抑制作用的全新分子,為進(jìn)一步研發(fā)抗耐藥真菌感染的原創(chuàng)新藥提供支撐。事實(shí)上,盛春泉與廖院士團(tuán)隊(duì)早就是緊密的合作者,他們合作的課題“重要真菌病的臨床診治與干預(yù)策略”2015年獲得國(guó)家科技進(jìn)步二等獎(jiǎng)。這次“超級(jí)真菌”事件對(duì)外公布后,廖院士就與盛春泉對(duì)接下來如何盡快找到能夠?qū)钩?jí)真菌的藥物做了部署。

    盛春泉說,目前來看,對(duì)“超級(jí)真菌”雖不必過分恐慌,但一年不到超級(jí)真菌頻繁拉響警報(bào)也警醒我們,抗生素濫用的惡果已經(jīng)初顯,目前學(xué)術(shù)界、臨床醫(yī)學(xué)對(duì)“超級(jí)真菌”的來源和傳播及對(duì)其如何有效控制和預(yù)防等問題仍知之甚少,亟須進(jìn)一步研究。

    半個(gè)世紀(jì)堅(jiān)守終會(huì)成正果

    這次對(duì)盛春泉的訪問,不僅讓我們了解了一位從事抗真菌藥物研發(fā)的啟明星的成長(zhǎng)之路,也讓我們有機(jī)會(huì)走近國(guó)內(nèi)一個(gè)非常具有特色的抗真菌藥物研發(fā)團(tuán)隊(duì),其最大的特點(diǎn)是在一個(gè)認(rèn)準(zhǔn)的方向上長(zhǎng)期堅(jiān)持且開展系統(tǒng)、深入的研究。從楊濟(jì)秋教授到張萬(wàn)年教授再到盛春泉教授,三代人前后歷經(jīng)40余年,鍥而不舍,認(rèn)準(zhǔn)一個(gè)方向深耕不止,在抗真菌藥物的研制上開創(chuàng)了從仿制到創(chuàng)制到原創(chuàng)的創(chuàng)新之路。

    屈指算來,盛春泉從事抗真菌藥物研究已近20年,在基礎(chǔ)研究方面建立了基于靶標(biāo)的精準(zhǔn)藥物設(shè)計(jì)和基于多樣性化合物庫(kù)表型篩選的新藥發(fā)現(xiàn)技術(shù)體系,并將其成功應(yīng)用于抗真菌藥物和多靶點(diǎn)抗腫瘤藥物研究。這些研究成果不僅凝結(jié)在上百篇SCI論文中(其中不乏高影響因子論文和高被引論文),更體現(xiàn)在一系列先導(dǎo)化合物和候選藥物中。他和李劍教授合著的專著《藥物結(jié)構(gòu)優(yōu)化——設(shè)計(jì)策略和經(jīng)驗(yàn)規(guī)則》(2017年)已成為制藥行業(yè)研發(fā)人員常用的參考書籍;另一本英文專著《蛋白-蛋白相互作用小分子抑制劑》(Targeting Protein-Protein Interactions by Small Molecules)也于2018年出版上市。

    盛春泉的成長(zhǎng)之路上除得到兩次啟明星計(jì)劃資助,還先后得到國(guó)家“優(yōu)秀青年科學(xué)基金”、科技部“863青年科學(xué)家”、教育部“青年長(zhǎng)江學(xué)者”以及“國(guó)家杰出青年科學(xué)基金”和“萬(wàn)人計(jì)劃”領(lǐng)軍人才等人才計(jì)劃的支持。

    盛春泉說接下來的幾年里,圍繞抗深部真菌感染進(jìn)行原創(chuàng)新藥的研究與開發(fā)將是他和團(tuán)隊(duì)的主攻方向。深部真菌感染往往不會(huì)單獨(dú)發(fā)生,而是與重大疾病合并感染,比如白血病往往伴隨著致命的深部真菌感染。針對(duì)這些復(fù)雜疾病的合并感染,盛春泉希望通過設(shè)計(jì)策略,發(fā)明一些針對(duì)多靶點(diǎn)的分子化合物,使其能夠同時(shí)治療重大疾病和深部真菌感染。“這個(gè)過程中我們將重點(diǎn)培養(yǎng)青年人才,將幾代人的研究傳承下去,希望在國(guó)和路這幢院落里能成就一個(gè)國(guó)際知名、國(guó)內(nèi)領(lǐng)先的抗真菌藥物的研發(fā)團(tuán)隊(duì)?!?/p>

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