親環(huán)素A生物學(xué)活性研究進(jìn)展

劉紫艷, 田航宇, 邢文溪, 劉樾彤, 李 明

云南大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院, 云南省高校動(dòng)物遺傳多樣性和進(jìn)化重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室, 昆明 650091

親環(huán)素A(cyclophylin A，CypA)于1984年首次從牛胸腺細(xì)胞中提取得到，屬于親環(huán)素蛋白家族成員之一[1]，被認(rèn)為是一種免疫蛋白。親環(huán)素是高度保守、廣泛分布的蛋白家族，也稱為親免素，其中CypA分布最為廣泛，幾乎存在于所有的原核和真核生物細(xì)胞中。CypA是環(huán)孢霉素A(cyclosporin A，CsA)在細(xì)胞內(nèi)的主要受體，所以又被稱為環(huán)孢霉素A結(jié)合蛋白。CsA是由11 個(gè)氨基酸組成的環(huán)狀多肽，是具有免疫抑制劑活性的真菌代謝產(chǎn)物，在臨床上用于治療器官移植后產(chǎn)生的免疫排斥反應(yīng)，對(duì)抑制自身免疫疾病也有重要作用，因此認(rèn)為CypA參與了體內(nèi)的免疫抑制過(guò)程[2]。其后有大量研究表明，CypA除了具有免疫抑制功能外，還參與了生物體內(nèi)許多其他重要生理功能，本文就CypA在蛋白折疊、免疫抑制、炎癥反應(yīng)、病毒感染、細(xì)胞凋亡以及植物方面的功能進(jìn)行綜述。

1 CypA在細(xì)胞內(nèi)的生化反應(yīng)機(jī)制

1.1分子伴侶

CypA在各種生物組織的廣泛分布和表達(dá)，意味著CypA可能參與了細(xì)胞內(nèi)的一些普遍性的生化功能。新生蛋白的正確折疊以及生物大分子的自我組裝需要肽鏈的N末端肽鍵的順?lè)词疆悩?gòu)化。親環(huán)素蛋白家族的一個(gè)共同特征是其核心結(jié)構(gòu)域中具有肽脯氨酰順/反異構(gòu)酶(peptidylprolylcis-transisomerase，PPIase)活性，親環(huán)素的多樣性由核心結(jié)構(gòu)域側(cè)面的N端和C端的氨基酸序列差異引起。CypA的PPIase中心能識(shí)別肽鏈中脯氨酸殘基，通過(guò)催化脯氨酸肽鍵由反式變?yōu)轫樖?，從而迅速有效地整合新合成的蛋白質(zhì)，改變蛋白質(zhì)的構(gòu)象，加速細(xì)胞內(nèi)新生蛋白的折疊、裝配和遷移，并參與調(diào)節(jié)有絲分裂、RNA成熟和DNA降解等[3]。缺少親環(huán)素會(huì)導(dǎo)致蛋白質(zhì)再折疊緩慢，而如果在蛋白折疊的過(guò)程中發(fā)生錯(cuò)誤，就可能誘發(fā)異常蛋白，這可能會(huì)導(dǎo)致自身免疫疾病[4]。腫瘤發(fā)生過(guò)程中信號(hào)通路的不當(dāng)激活可能造成一些蛋白復(fù)合物的錯(cuò)誤折疊和斷裂，而CypA的分子伴侶活性可修補(bǔ)這些錯(cuò)誤并可維持蛋白質(zhì)的穩(wěn)態(tài)，這可能是CypA幫助腫瘤發(fā)生和存活的一個(gè)重要原因[5,6]。另外，CypA還在穩(wěn)定多蛋白復(fù)合體，如Ca2+通道、類固醇激素受體和酪氨酸激酶受體等扮演重要角色，同時(shí)還參與了Pre-mRNA的剪接，RNA-RNA螺旋中斷等[7]。

1.2信號(hào)分子

CypA除了通過(guò)協(xié)助蛋白折疊發(fā)揮著分子伴侶的作用外，大量研究表明，CypA可以作為一種信號(hào)分子，參與多方面的生理功能，例如炎癥發(fā)生等。當(dāng)機(jī)體組織受到損傷而發(fā)生炎癥時(shí)，炎癥區(qū)的多種細(xì)胞會(huì)分泌CypA。如在心肌炎中，活化的巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞，以及平滑肌細(xì)胞會(huì)分泌CypA，分泌到細(xì)胞外的CypA與其受體蛋白EMMPRIN(CD147)結(jié)合，一方面可以上調(diào)基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase，MMPs)，發(fā)揮心肌重構(gòu)的作用；另一方面激活炎癥途徑(inflammatory pathways)，主要是通過(guò)上調(diào)單核細(xì)胞分泌的EMMPRIN受體IL-6和TNF-α來(lái)參與炎癥反應(yīng)，因此，CypA可以作為心肌損傷的一個(gè)檢測(cè)信號(hào)指標(biāo)來(lái)判斷心肌炎的病理情況[8]。在細(xì)胞凋亡、免疫抑制等方面，CypA作為一種信號(hào)分子，也參與了許多信號(hào)傳導(dǎo)的過(guò)程。

2 CypA在哺乳動(dòng)物中的生物活性

2.1介導(dǎo)CsA的免疫抑制

CsA是廣泛使用的一種免疫抑制藥物，CypA是其在哺乳動(dòng)物中分離純化的第一個(gè)靶標(biāo)分子。 在T細(xì)胞中，神經(jīng)鈣蛋白(calcineurin，CaN)是活化T細(xì)胞核因子(nuclear factor of activated T cells，NFAT)的一個(gè)調(diào)控蛋白，其活性受Ca2+和及鈣調(diào)素(calmodulin，CaM)調(diào)節(jié)。NFAT是一個(gè)具有多向調(diào)節(jié)功能的轉(zhuǎn)錄因子，如調(diào)節(jié)T細(xì)胞的活化、分化和自身耐受性等。CsA通過(guò)與CypA結(jié)合，形成CsA-CypA復(fù)合物，再與CaN結(jié)合形成CsA-CypA-CaN復(fù)合物，從而抑制CaN的活性，使NFAT不能被去磷酸化，阻斷了NFAT從胞漿到細(xì)胞核的轉(zhuǎn)移，其下游的相關(guān)蛋白的轉(zhuǎn)錄活動(dòng)被抑制，T 細(xì)胞活化所必需的一些細(xì)胞因子如IL-2等表達(dá)受阻，從而抑制了T細(xì)胞的增殖和活化，免疫反應(yīng)被抑制[9～11](見(jiàn)圖1)。本實(shí)驗(yàn)室在研究昆蟲(chóng)的細(xì)胞免疫反應(yīng)中，發(fā)現(xiàn)了與哺乳動(dòng)物非常不同的免疫抑制機(jī)制，當(dāng)寄生蜂寄生斜紋夜蛾時(shí)，CypA和CypD可能參與了促進(jìn)寄主血細(xì)胞的凋亡，從而抑制了寄主的免疫反應(yīng)(未發(fā)表數(shù)據(jù))。

圖1 CypA參與免疫抑制信號(hào)通路模式圖

對(duì)于CypA的PPIase活性中心是否參與了免疫抑制，目前還具有爭(zhēng)議。雖然有研究表明PPIase活性中心也是CsA的結(jié)合位點(diǎn)，但該位點(diǎn)結(jié)合CsA后不能再與其他底物結(jié)合。此外，Cyp A 與CsA 結(jié)合后，其PPIase 活性被抑制，但不影響CypA的免疫抑制功能[12]。CsA能抑制CypA的PPIase活性，但卻不能抑制其他免疫抑制劑蛋白受體的PPIase活性[13]。

2.2參與炎癥反應(yīng)

體內(nèi)外的研究表明，CypA是一種氧化應(yīng)激誘導(dǎo)分泌因子，在炎癥反應(yīng)中產(chǎn)生的一系列活性氧簇(reactive oxygen species，ROS),如H2O2可刺激多種細(xì)胞分泌CypA，該過(guò)程需要Rho GTP酶(包括RhoA、Cdc42和Rac1)的參與，分泌到細(xì)胞外的CypA還可以通過(guò)NF-κB途徑放大ROS的產(chǎn)生。CypA同時(shí)也是直接的炎癥細(xì)胞趨化物質(zhì)，可誘導(dǎo)炎癥細(xì)胞分泌IL-6，通過(guò)活化NF-κB通路，刺激單核巨噬細(xì)胞的細(xì)胞/化學(xué)因子表達(dá)，如TNF-α、單核細(xì)胞趨化蛋白-1(MCP-1)、IL-8和IL-1。最后，CypA通過(guò)激活MMPs調(diào)節(jié)膠原蛋白水解活性，為炎癥細(xì)胞遷移創(chuàng)造條件。在CypA基因敲除型(CypA-/-)小鼠體內(nèi)，炎癥細(xì)胞遷移到內(nèi)膜明顯減少，在CypA 過(guò)表達(dá)的老鼠體內(nèi)卻增加[14～16]。目前，已經(jīng)在多種炎癥疾病中檢測(cè)到了CypA的高表達(dá)，如動(dòng)脈粥樣硬化[17]、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎[18]、敗血癥[19]和炎癥心臟病[20]。

目前，研究發(fā)現(xiàn)在炎癥反應(yīng)中，分泌到細(xì)胞外的CypA可引起細(xì)胞內(nèi)相關(guān)因子的產(chǎn)生和酶的激活，這與其受體膜蛋白CD147的表達(dá)存在密切關(guān)系。在炎癥反應(yīng)中，兩者表達(dá)水平上調(diào)是重疊的，都可通過(guò)趨化因子作用使免疫細(xì)胞向炎癥部位聚集，引起快速的炎癥反應(yīng)；而當(dāng)阻斷CypA與CD147的結(jié)合時(shí)，這種反應(yīng)下降，細(xì)胞內(nèi)的MMPs活性降低，IL-6和TNF-α表達(dá)下降，這說(shuō)明CypA主要是與CD147結(jié)合激活了下游通路[8，21，22]。

2.3CypA與細(xì)胞凋亡

CypA作為一個(gè)炎癥因子在參與炎癥反應(yīng)的過(guò)程中就與細(xì)胞凋亡存在密切關(guān)系[23]。早在1994年，Montague等[24]就發(fā)現(xiàn)CypA具有核酸內(nèi)切酶的活性，具有降解超螺旋DNA的能力。與細(xì)胞凋亡時(shí)DNA降解的產(chǎn)物類似，在Ca2+或(和)Mg2+存在的情況下，CypA可以切割單鏈或雙鏈DNA，切割產(chǎn)物中帶3′-OH末端[25]；另一方面，在神經(jīng)細(xì)胞的研究中發(fā)現(xiàn)，當(dāng)有外源因子或凋亡信號(hào)存在時(shí)，啟動(dòng)細(xì)胞凋亡信號(hào)的傳導(dǎo)過(guò)程需要激活Bax或CypD，誘發(fā)凋亡誘導(dǎo)因子(AIF)從線粒體進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)，與CypA結(jié)合成復(fù)合物，再共同轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入細(xì)胞核，與DNA結(jié)合位點(diǎn)結(jié)合形成AIF-CypA-DNA復(fù)合物，進(jìn)而引起染色體凝集和DNA呈大片段(約50kb)斷裂，且AIF的促凋亡活性不受caspases抑制劑的影響，屬于非caspases依賴性的凋亡途徑(見(jiàn)圖2)。與CypA類似，AIF也非常保守，是系統(tǒng)進(jìn)化上很古老的一個(gè)凋亡效應(yīng)分子，其促凋亡作用不依賴于caspases的存在[25～28]。

圖2 CypA參與細(xì)胞凋亡信號(hào)通路模式圖

但在腫瘤發(fā)生中，腫瘤細(xì)胞中會(huì)過(guò)度表達(dá)CypA，一方面通過(guò)隔離細(xì)胞色素C(cytochrome C，Cyt C)，使下游的凋亡蛋白caspase 9不能被激活，從而使腫瘤細(xì)胞躲避細(xì)胞凋亡程序，幫助腫瘤細(xì)胞的存活[29]；另一方面可能通過(guò)活化ERK1/2和p38MAPK信號(hào)途徑，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖[30]。在過(guò)表達(dá)的CypA促進(jìn)癌細(xì)胞增殖的過(guò)程中，主要通過(guò)細(xì)胞表面的CD147發(fā)揮信號(hào)傳導(dǎo)的作用[22]。Yuan等[31]的研究顯示，內(nèi)皮細(xì)胞外的CypA可以激活A(yù)kt和NF-κB信號(hào)通路，提高下游抗凋亡蛋白Bcl-2的表達(dá)；當(dāng)細(xì)胞內(nèi)的CypA被沉默時(shí)，凋亡蛋白caspase 3的表達(dá)和細(xì)胞凋亡受到抑制。這些結(jié)果提示CypA在不同的細(xì)胞中發(fā)揮著不同的生理生化功能，甚至是功能相反的作用。

2.4參與病毒感染

一方面親環(huán)蛋白可協(xié)助外源病毒對(duì)機(jī)體的感染，如CypA可與人類免疫缺陷病毒(HIV)gag基因編碼的衣殼蛋白p24結(jié)合，促進(jìn)HIV-1 病毒感染人體并在機(jī)體內(nèi)復(fù)制，這被認(rèn)為是HIV-1完全性感染中的一個(gè)必要環(huán)節(jié)。HIV 病毒衣殼蛋白的N 端的暴露部分連接到CypA 的袢環(huán)上，通過(guò)PPIase活性，促進(jìn)HIV衣殼蛋白復(fù)合物分解。在該過(guò)程中，CypA還可以幫助HIV病毒衣殼蛋白逃脫人類細(xì)胞的抗病毒作用。CsA可以競(jìng)爭(zhēng)性地抑制CypA與病毒衣殼蛋白的相互作用，從而阻斷HIV病毒的感染，另一種可以阻止CypA與HIV病毒衣殼蛋白結(jié)合的是三模體蛋白5α (TRIM5α)[32，33]。另一方面，CypA可以通過(guò)抑制病毒的復(fù)制來(lái)阻止病毒感染。He等[34]的研究表明，CypA可通過(guò)促進(jìn)宿主干擾素-β(INF-β)的分泌來(lái)抑制輪狀病毒的復(fù)制，從而降低病感染的風(fēng)險(xiǎn)。上述結(jié)果說(shuō)明，CypA針對(duì)不同細(xì)胞表現(xiàn)出顯著不同的生化功能，可能對(duì)不同的病毒采取了差異化策略，因此不能簡(jiǎn)單地把CypA基因歸納為抗病毒基因或協(xié)助病毒感染的基因。

3 植物親環(huán)素的功能

植物親環(huán)素與其他生物親環(huán)素的結(jié)構(gòu)具有一定的相似性，但植物親環(huán)素還含有植物特有的一個(gè)帶正電荷的7個(gè)氨基酸插入序列(KS/MGKPLH)[35]。在功能上，植物親環(huán)素也具有與其他生物類似的多種功能，如參與蛋白合成、參與生物脅迫與免疫反應(yīng)。在蛋白合成方面，與親環(huán)素在動(dòng)物中的功能類似，主要體現(xiàn)在參與蛋白折疊，從而有助于蛋白質(zhì)的迅速合成和穩(wěn)定[35]。在脅迫環(huán)境中積累的植物親環(huán)素是否參與了植物的免疫和防衛(wèi)反應(yīng)，目前研究顯示植物親環(huán)素也具有與動(dòng)物類似的免疫功能。辣椒親環(huán)素CaCyp1在病原菌感染時(shí)會(huì)被強(qiáng)烈誘導(dǎo)表達(dá)并積累[36]；在蠶豆保衛(wèi)細(xì)胞中，親環(huán)素和環(huán)孢素A的復(fù)合物能夠抑制免疫抑制劑靶物質(zhì)鈣調(diào)磷酸酶的活性[37]，而鈣調(diào)磷酸酶是參與免疫反應(yīng)的一個(gè)重要蛋白。水稻親環(huán)素因Cyp1能夠抑制稻瘟病菌附著孢形成和菌絲生長(zhǎng)[38]。大白菜親環(huán)素C-Cyp具有抗真菌活性，可抑制真菌病原體生長(zhǎng)，參與許多植物的防衛(wèi)反應(yīng)[39]。以上研究表明植物親環(huán)素基因在受到病原刺激時(shí)也會(huì)大量表達(dá)，并能夠抑制病菌的生長(zhǎng)，從而提高植物的抗病和抗逆能力。

此外，植物Cyp還在環(huán)境脅迫應(yīng)答中扮演重要角色。許多最新的研究表明，當(dāng)植物處在不同的逆境環(huán)境或?qū)χ参镞M(jìn)行脅迫處理時(shí)，親環(huán)素基因會(huì)大量表達(dá)。如，當(dāng)在干旱條件下，對(duì)棉花親環(huán)素基因GhCyp1進(jìn)行RT-PCR分析表明，該基因在葉片中的表達(dá)量在2 h內(nèi)迅速升高[40]；低氮脅迫誘導(dǎo)下，煙草葉片中大量表達(dá)親環(huán)素基因[41]；大豆和玉米的親環(huán)素基因在各種逆境脅迫條件下出現(xiàn)mRNA的積累[42]；鹽、熱激等條件可強(qiáng)烈誘導(dǎo)水芹親環(huán)素基因ThCyp1表達(dá)[43]。這些結(jié)果表明親環(huán)素作為一種植物脅迫應(yīng)答蛋白，在應(yīng)答脅迫的過(guò)程中，可能參與了多種生理生化反應(yīng)，從而調(diào)節(jié)植物的抗逆性。

4 展望

作為在生物中廣泛分布一種蛋白質(zhì)，CypA具有多方面的功能，參與了分子伴侶、免疫抑制、炎癥、細(xì)胞凋亡、病毒感染和脅迫應(yīng)答等多方面的生理生化功能，此外，CypA還在介導(dǎo)膽固醇流出、調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)膽固醇的動(dòng)態(tài)平衡中發(fā)揮重要作用，與動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生有關(guān)[44]。親環(huán)素基因非常保守，在動(dòng)植物中的某些生物學(xué)活性也具有一定的相似性，如參與機(jī)體防御反應(yīng)時(shí)上調(diào)表達(dá)。CypA參與動(dòng)物炎癥反應(yīng)，能夠介導(dǎo)免疫抑制，因此在醫(yī)學(xué)上常常作為某些炎癥疾病的診斷標(biāo)記；植物親環(huán)素在病原菌刺激下大量表達(dá)，能夠抑制病菌生長(zhǎng)，植物親環(huán)素還可參與到環(huán)境脅迫因子的應(yīng)答中以增強(qiáng)植物的抗逆性。目前研究發(fā)現(xiàn)的這些功能還存在碎片化的特點(diǎn)，要深入理解CypA的功能及其調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，還需要對(duì)其進(jìn)行系統(tǒng)化的研究，這對(duì)于開(kāi)發(fā)以CypA為分子靶標(biāo)的新型藥物，攻克病毒感染、免疫疾病，提升植物的抗逆性等具有重要意義。

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