波利維聯(lián)合拉唑類質(zhì)子泵抑制劑對PCI后患者心血管事件復(fù)發(fā)率的影響

周昆林，王耀國，許朝祥，杜心清

(福建醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院心內(nèi)科，福建 泉州 362000)

·論著·

波利維聯(lián)合拉唑類質(zhì)子泵抑制劑對PCI后患者心血管事件復(fù)發(fā)率的影響

周昆林，王耀國，許朝祥，杜心清

(福建醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院心內(nèi)科，福建 泉州 362000)

目的觀察急性冠狀動脈綜合征(acute coronary syndromes，ACS)患者行經(jīng)皮冠狀動脈介入術(shù)(percutaneous coronary intervention，PCI)后波利維聯(lián)合拉唑類質(zhì)子泵抑制劑(proton pump inllibitor，PPI)對實驗室氯吡格雷抵抗(laboratory clopidogrel resistance,LCR)及心血管復(fù)發(fā)事件(cardiovascular evevts，CVEs)的影響。方法觀察264例行PCI的ACS患者，依據(jù)是否聯(lián)用拉唑類PPI分為2組，即對照組132例(單用波利維或聯(lián)用PPI不超過2周)和觀察組132例(其中波利維+泮托拉唑40例、波利維+埃索美拉唑40例、波利維+奧美拉唑28例、波利維+雷貝拉唑24例，以上患者均累計使用超過3個月)。比較各組最大血小板聚集率(mean artery pressure，MAP下降幅度、LCR發(fā)生率及CEs再發(fā)生率。結(jié)果觀察組MAP下降幅度為(12.9±9.3)%，明顯低于對照組的(20.8±11.7)%(t=6.073，P<0.05)；觀察組LCR發(fā)生率及CVEs再發(fā)生率為45.5%、25.8%，均明顯高于對照組的32.6%、10.6%，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=3.315、7.461，P<0.05)；觀察組中波利維+奧美拉唑組的CVEs再發(fā)生率為42.9%，明顯高于其他3組，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=21.010，P<0.05)。結(jié)論ACS患者PCI后服用拉唑類PPI(尤其是奧美拉唑)可能會影響波利維的治療效果，增加不良心血管事件的發(fā)生率。

心血管疾??；質(zhì)子泵抑制劑；放射學，介入性

10.3969/j.issn.1007-3205.2014.03.019

急性冠狀動脈綜合征(acute coronary syndromes，ACS)是以心肌缺血為特征、以冠脈粥樣硬化板塊不穩(wěn)定為特點的一組臨床綜合征[1-2]。冠狀動脈粥樣硬化斑塊破裂及硬化所致的血管狹窄是導(dǎo)致ACS發(fā)病的主要病理因素[3]。循證醫(yī)學證實阿司匹林聯(lián)合硫酸氫氯吡格雷(波利維)的雙重抗血小板作用對行經(jīng)皮冠狀動脈介入術(shù)(percutaneous coronary intervention，PCI)的ACS患者的近期及遠期療效均有益處，可預(yù)防術(shù)后支架內(nèi)再狹窄及血栓的發(fā)生[4-6]。但長期使用波利維和阿司匹林的ACS患者多發(fā)生消化道出血，影響預(yù)后，其原因可能是阿司匹林具有損傷消化道黏膜的不良反應(yīng)。拉唑類質(zhì)子泵抑制劑(proton pump inllibitor，PPI)可預(yù)防消化道出血[7]，但該類藥物可能會降低波利維對血小板聚集的抑制作用。本研究旨在觀察拉唑類PPI聯(lián)用波利維對PCI后患者實驗室氯吡格雷抵抗(laboratory clopidogrel resistance,LCR)及心血管復(fù)發(fā)事件(cardiovascular evevts，CVEs)的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料：回顧性分析2008年7月—2011年4月我院心血管內(nèi)科收治的行PCI且術(shù)后均服用波利維及阿司匹林抗血小板治療的ACS患者264例，其中男性164例，女性100例，年齡41～73歲，平均(57.68±4.26)歲。依據(jù)是否聯(lián)用拉唑類PPI分為2組，即對照組132例(單用波利維或聯(lián)用PPI不超過2周)和觀察組132例(其中波利維+泮托拉唑40例、波利維+埃索美拉唑40例、波利維+奧美拉唑28例、波利維+雷貝拉唑24例，以上患者均累計使用超過3個月)，2組均行冠狀動脈造影復(fù)查，隨訪6～17個月，平均(13.5±3.1)個月。2組性別、年齡、吸煙史、高血壓、心功能不全、糖尿病、周圍血管疾病、口服藥物及植入支架數(shù)量等差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 方法：抽取患者服用波利維前及治療10d后的清晨空腹靜脈血，采用光比濁法(普利生LBY-NJ4血小板聚集率測試儀，北京普利生有限公司)測定其最大血小板聚集率(maximum platelet aggregation，MPA)。以5μmol/L二磷酸腺苷誘導(dǎo)的血小板聚集率計算MPA。若治療10d后較治療前MPA降低10%以內(nèi)可定義LCR。PCI后的藥物治療，術(shù)前服用波利維及拜阿司匹林各300mg，術(shù)后7d內(nèi)注射5 000U低分子肝素鈉，12h/次，同時拜阿司匹林，1次/d，30d后100mg，1次/d，長期維持；波利維75mg，1次/d，連續(xù)服用3個月以上。

1.3 觀察指標：比較2組藥物治療后MPA下降幅度、LCR發(fā)生率及CVEs再發(fā)生率。再發(fā)生CVEs主要包括心源性猝死和ACS，診斷標準參照美國心臟病學會制定的ACS診療指南。

2 結(jié) 果

觀察組MPA下降幅度低于對照組(P<0.05)，而CVEs再發(fā)生率高于對照組(P<0.05)。長期服用拉唑類PPI的觀察組患者中以波利維+奧美拉唑組的CVEs再發(fā)率最高，與其他3組比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表1，2。

表1 2組MPA下降幅度、LCR發(fā)生率及CVEs再發(fā)生率比較 (n=132)

表2 不同拉唑類PPI聯(lián)用波利維MPA下降幅度、LCR發(fā)生率及CVEs再發(fā)生率比較

3 討 論

有研究[8]表明，阿司匹林與波利維的雙聯(lián)抗血小板作用可使PCI后的CVEs再發(fā)生率顯著降低，但由此引發(fā)的消化道出血或潰瘍也日益受到人們重視。拉唑類PPI是一類被美國心臟病學會推薦用于對抗雙聯(lián)抗血小板引起的消化道損傷的強抑酸藥物，可將ACS患者服用抗血小板藥物后的胃腸道出血風險降低50%。由于波利維中主要藥效成分氯吡格雷是無活性的前體藥物，進入機體后80%以上被血脂酶酶解成無藥理作用的代謝產(chǎn)物，只有約15%前體藥物可進入肝臟并由細胞色素P450(CYP450)同工酶系(其中CYP450 2C19同工酶起主要作用)氧化成能發(fā)揮藥理作用的硫醇衍生物，該硫醇衍生物對P2Y12受體具有選擇性、不可逆的抑制作用，進而起到抗血小板聚集作用。臨床所使用的PPI大多也依賴CYP450 2C19同工酶，這一代謝過程與氯吡格雷代謝產(chǎn)生競爭性抑制效應(yīng)，減少了氯吡格雷硫醇衍生物的生成，降低了對血小板聚集的抑制效應(yīng)，使支架內(nèi)血栓形成的概率增高，使CVEs再發(fā)生率提高。

Gilard等[9]于2008年報道了奧美拉唑使氯吡格雷的抗血小板作用減弱，提高了心血管事件的發(fā)生率。Meltzer等[10]研究結(jié)果表明PPI聯(lián)合氯吡咯雷抗血小板治療1年后，與未聯(lián)用PPI組比較，急性心肌梗死的發(fā)生率提高了近3倍。美國FDA于2009年發(fā)布了氯吡格雷與PPI類藥物的相互作用的相關(guān)信息，建議臨床醫(yī)生避免上述2種藥物聯(lián)用。但是近2年的臨床研究結(jié)果又支持氯吡格雷與PPI類藥物聯(lián)合使用，并表示不會增加心血管事件的發(fā)生率。Frelinger等[11]通過氯吡格雷與氯吡格雷+PPI的大樣本、多中心、隨機對照試驗發(fā)現(xiàn)，2組間1年內(nèi)心血管事件復(fù)合終點發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義。這些研究使臨床醫(yī)生對是否就心血管患者使用PPI備感困惑。

本研究結(jié)果顯示，觀察組CVEs再發(fā)生率高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。證實了拉唑類PPI影響了氯吡格雷的抗血小板作用，并具有誘發(fā)心血管事件的可能，提示臨床應(yīng)用PPI時需謹慎，應(yīng)避免與氯吡格雷長期合用，對于需預(yù)防消化道損傷的患者可推薦使用H2受體阻斷劑，H2受體阻斷劑在發(fā)揮抑酸作用的同時不會提高心血管事件的發(fā)生率。通過對2組ACS患者6～17個月的隨訪，并以再發(fā)CVEs為觀察終點，表明PPI(尤其是奧美拉唑)聯(lián)用氯吡格雷可明顯增加CVEs再發(fā)生率，即PPI可以降低氯吡格雷對血小板聚集的抑制效應(yīng)，故PCI后患者慎用。

[1]朱貴忠,孫莉,齊志華.血漿PAPP-A與sCD40L檢測在急性冠脈綜合征中的應(yīng)用價值[J].實用醫(yī)學雜志,2013,29(4):619-621.

[2]唐順忠,何顯森,施育平.西洛他唑?qū)跔顒用}左主干病變行術(shù)患者血小板膜糖蛋白的影響性和有效性評價[J].河北醫(yī)科大學學報,2011,32(5):564-566.

[3]陸衛(wèi)華,方慶,龔志剛,等.急性冠狀動脈綜合征患者血清炎性因子的相關(guān)性研究[J].重慶醫(yī)學,2013,42(7):744-745.

[4]許文舉,林艷足,莊麗,等.氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林治療急性心肌梗死的療效[J].廣東醫(yī)學,2012,33(11):1665-1666.

[5]李磊,褚俊.不同劑量氯吡格雷對急性冠脈綜合征患者的氯吡格雷抵抗及超敏C反應(yīng)蛋白、P選擇素水平的影響[J].安徽醫(yī)科大學學報,2012,47(5):558-561.

[6]曲輝,王擁軍,鄭華光.氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林治療嚴重基底動脈狹窄或閉塞的療效[J].實用醫(yī)學雜志,2013,29(3):469-470.

[7]趙宏軍,張曉蘋,王黎萍,等.早期腸內(nèi)營養(yǎng)聯(lián)合質(zhì)子泵抑制劑對腦卒中應(yīng)激性潰瘍的防治作用研究[J].中國全科醫(yī)學,2011,14(11A):3585-3587.

[8]朱鵬立，孫紅，王少明，等.質(zhì)子泵抑制劑對冠狀動脈介入術(shù)后患者氯吡格雷抵抗和再發(fā)心血管事件的影響[J].臨床心血管病雜志,2012,28(7): 518-521.

[9]GILARD M,ARNAUD B,CORNILY JC.et al.Influence of omeprazole on the antiplatelet action of clopidogrel associated with aspirin: the randomized,double-blind OCLA (omeprazole clopidogrel aspirin) study[J].J Am Coll Cardiol,2008,51(3): 256-260.

[10]MELTZER AJ,SILVA PD,SCHNEIDER DB,et al.Clinical significance of the clopidogrel-proton pump inhibitor interaction after peripheral endovascular intervention for claudication[J].Vasc Endovascular Surg,2012,46(7): 524-529.

[11]FRELINGER AL 3RD,LEE RD,MULFORD DJ,et al.A randomized,2-period,crossover design study to assess the effects of dexlansoprazole,lansoprazole,esomeprazole,and omeprazole on the steady-state pharmacokinetics and pharmacodynamics of clopidogrel in healthy volunteers[J].J Am Coll Cardiol,2012,59(14): 566-567.

2013-05-08；

2013-06-16

周昆林(1973-)，男，福建晉江人，福建醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院主治醫(yī)師，醫(yī)學學士，從事心血管內(nèi)科疾病診治研究。

R541

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1007-3205(2014)03-0304-03

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