卡培他濱維持治療轉移性乳腺癌的臨床觀察

彭小波 王 梅 王 薇 吳梅紅 王雅杰

乳腺癌是女性最常見的高轉移性惡性腫瘤，據世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計，全球每年約120～140萬婦女患乳腺癌，約有41萬患者死于乳腺癌[1]。乳腺癌術后輔助化療使復發(fā)轉移風險下降達30%～50%，生存率明顯提高，但是仍有30%～40%的乳腺癌患者會出現復發(fā)轉移。轉移性乳腺癌(metastatic breast cancer，MBC)目前仍屬于不可治愈的疾病，中位生存時間為2～3年[2]。轉移性乳腺癌是晚期乳腺癌治療的難點，有學者指出，轉移性乳腺癌治療后獲得緩解或者穩(wěn)定后，通常是停藥、等待直至進展而給予二線治療[3]。轉移性乳腺癌的維持治療是目前臨床關注的熱點問題，考慮到國內轉移性乳腺癌患者的經濟承受能力，給予曲妥珠單抗或者拉帕替尼等昂貴的藥物進行維持化療不現實，而卡培他濱的高效、低毒以及較好的依從性，可作為轉移性乳腺癌維持治療的藥物之一。因此本研究臨床分析我院腫瘤科轉移性乳腺癌(MBC)一線化療疾病控制后給予卡培他濱作為維持治療的療效及安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2009年6月至2012年12月，長海醫(yī)院腫瘤科收治30例轉移性乳腺癌患者，患者均為女性，中位年齡(53±8.5)歲(29～72歲)，所有患者經病理檢查證實為乳腺癌，PS評分為0～1分?；颊咭话闱闆r見表1。1.2 入選標準所有患者均為一線治療4～6個周期后達到完全緩解(CR)、部分緩解(PR)或疾病穩(wěn)定(SD)；均具有較高認知意愿和接受卡培他濱口服的良好依從性；PS評分為0～1分；均具有可觀測的影像學指標；治療前行體格檢查、血常規(guī)、肝腎功能、B超、CT或MRI、骨ECT等常規(guī)檢查。

表1 30例轉移性乳腺癌患者的一般資料

1.3 治療方法

4～6個周期一線治療后第21天開始維持化療，用法：卡培他濱1 000 mg/m2，口服，每天2次，第1～14天持續(xù)給藥，每3周為1個周期，2個周期后評價療效直至疾病進展。主要觀察患者中位無進展生存期(MPFS)，4～6個周期一線化療后第21天開始計算無進展生存期，按月計算。同時記錄藥物不良反應的發(fā)生情況。

1.4 療效及不良反應評價標準

療效評價依據WHO實體瘤療效毒性評價標準：完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)、進展(PD)，總有效率為CR+PR，疾病控制率(DCR)為CR+PR+SD。

藥物不良反應按照WHO抗癌藥急性及亞急性毒性分級標準，分為0度(無)、Ⅰ度(輕度)、Ⅱ度(中度)、Ⅲ度(重度)、Ⅳ度(威脅患者生命)。

1.5 統(tǒng)計學方法

應用SPSS 16.0統(tǒng)計學軟件進行統(tǒng)計學分析，采用Kaplan-Meier 法計算中位無進展生存期。

2 結果

2.1 臨床療效

30例轉移性乳腺癌患者共完成卡培他濱維持化療124個周期，平均維持治療周期為4.1個。30例轉移性乳腺癌患者在維持治療2個周期后進行全面檢查以評估療效。研究結果表明30例轉移性乳腺癌患者的MPFS為6.8個月(2.9～19.0個月)。入組病例中無CR病例，PR 5例，SD 17例，PD 8例，DCR達75%。

2.2 不良反應

血液學毒性：分別有8例患者出現粒細胞減少和3例出現血小板下降，但均為Ⅰ、Ⅱ度，均無Ⅲ度以上血液學毒性。非血液學毒性最常見的為手足綜合征，一共有5例患者，其中2例為Ⅲ、Ⅳ度。上述不良反應經對癥處理后均能恢復正常，不良反應見表2。

表2 卡培他濱維持治療轉移性乳腺癌的不良反應(例，%)

3 討論

復發(fā)轉移性乳腺癌(MBC)仍是不可治愈的疾病，治療目的為減輕癥狀，控制腫瘤發(fā)展及延長患者生存期[4]。但是隨著研究深入和治療手段的進步，2003年，世界衛(wèi)生組織就提出將惡性腫瘤作為1種慢性疾病，2011年圣安東尼奧國際乳腺大會也進一步強調晚期乳腺癌“慢性病”治療的理念。因此晚期乳腺癌需要轉變現有治療策略，將其作為“慢性病”進行長期的治療和管理。而這些也正契合了維持治療的治療策略。因此，對轉移性乳腺癌患者的治療策略是首先要采取最佳一線治療爭取疾病快速緩解，隨后對有效患者采取積極的維持治療措施、鞏固治療效果。

基于晚期乳腺癌“慢性病”和“維持治療”的理念，有學者提出與“慢性病”治療目標更為一致的治療模式，即對于適合化療的患者，晚期乳腺癌一線化療6～8個周期治療有效后，采取有效維持治療，延緩復發(fā)，取代原有“停止化療，等待復發(fā)”的治療模式，使用“細水長流”的治療策略，達到“延年益壽”的治療目的。確立了維持化療的理念后，面臨的問題就是如何選擇維持化療方案。

目前對單藥乳腺癌維持治療的大型研究主要有：①評估聚乙二醇脂質體多柔比星(PLD)用于晚期乳腺癌維持治療療效的GEICAM2001-01研究[5]。該研究結果顯示PLD維持治療顯著延長中位無進展生存期(PFS)(16.04個月對9.96個月，P=0.0001)。但考慮到PLD的給藥途徑、使用難易和價格等因素，很難在臨床上廣泛使用。②評估紫杉醇用于晚期乳腺癌維持治療的MANTA1研究[6]。中期分析顯示，紫杉醇維持治療組和觀察組患者的PFS分別為8個月和9個月，無統(tǒng)計學差異，未取得PFS和OS獲益。

卡培他濱作為新型的氟尿嘧啶類抗腫瘤藥，可以導致腫瘤組織DNA合成障礙，并影響RNA及蛋白質的合成過程，從而達到抗腫瘤作用。卡培他濱對于腫瘤細胞發(fā)揮的細胞毒副作用具有較高的選擇性，大大減少對腫瘤患者的毒副作用，原因是人體正常組織中胸苷嘧啶磷酸化酶(TP酶)的活性較低，但TP酶在腫瘤組織中濃度較高，尤其是乳腺癌、胃癌、結直腸癌中的濃度明顯高于正常組織[7]。因此，癌組織內可使更多希羅達轉化為5-Fu，而在正常組織中的機會小，從而避免了5-Fu對正常組織的損傷，故卡培他濱的抗腫瘤活性高，而不良反應輕?？ㄅ嗨麨I治療晚期轉移性乳腺癌中具有良好的療效[8]，并且是目前唯一可口服的乳腺癌化療藥物，適合長期使用，同時也是中國抗癌協(xié)會乳腺癌專業(yè)委員會推薦的理想維持化療藥物。

轉移性乳腺癌患者給予卡培他濱的聯合方案治療獲得有效后，繼續(xù)保留卡培他濱作為維持治療，可使大多數患者延長疾病控制時間、明顯改善患者生活質量[9-10]。

對于維持治療更有說服力的證據來自Park等[11]進行的Meta分析研究。這項Meta分析納入了11個隨機對照臨床試驗，共2 269例患者入組。研究者分析了一線化療時間長短對轉移性乳腺癌無進展生存(PFS)和總生存(OS)的影響。對照組均是采用固定的療程數，研究組根據方案的設計分為3類：①與對照組相同化療方案，延長療程至腫瘤進展；②與對照組相同的化療方案，延長至固定的療程數；③與對照組相同方案治療后，換成不同維持治療方案(聯合或單藥)。結果顯示，更長的一線化療時間有顯著改善患者OS，腫瘤相關死亡率降低9%(HR=0.91，P=0.046)，PFS亦有顯著改善(HR=0.64，P<0.001)。

2013年韓國KCSG-BR07-02研究[12]為一項前瞻性、隨機、多中心臨床Ⅲ期試驗，轉移性乳腺癌(MBC)患者在接受六個周期的紫杉醇/吉西他濱(PG)一線治療并取得病情控制后，被隨機分配接受維持化療或觀察，直至出現病情進展。實驗組繼續(xù)給予GT方案維持化療，對照組僅給予觀察。研究人員發(fā)現，與觀察組相比，維持化療組中位PFS時間更長(3.8 v 7.5 個月；P=0.026)。并且，維持治療組患者的中位生存期也長于觀察組患者(32.3 v 23.5 個月；P=0.047)。但在維持化療組患者中，3級或以上中性粒細胞減少癥發(fā)生率高于觀察組(61% v 0.9%；P<0.001)。研究人員最終認為，對于經6個周期的PG化療后取得病情控制的MBC患者，通過PG維持化療可在PFS及OS方面取得優(yōu)于觀察治療的結果，且不損害生活質量。

本研究依據國內外大型臨床實驗的循證醫(yī)學證據，臨床分析我院腫瘤科30例轉移性乳腺癌患者給予卡培他濱維持治療的療效及安全性，研究結果顯示，轉移性乳腺癌一線化療穩(wěn)定后，給予卡培他濱維持治療，其中位生存期(MPFS)為 6.8個月，入組病例中無CR病例，PR 5例，SD 17例，PD 8例，DCR達75%。主要不良反應為手足綜合征和白細胞減少，但均可耐受，經對癥處理后均能恢復正常。

總之，晚期轉移性乳腺癌一線化療結束后，給予卡培他濱維持治療可以延長患者的PFS，并且不良反應輕，可以耐受，值得在臨床上推廣。當然，晚期復發(fā)轉移乳癌患者需要維持治療，但如何優(yōu)化維持治療方案，這些需要開展更多相關的臨床研究來證實。

[1] Anderson BO，Yip CH，Smith RA，et al.Guideline implementation for breast healthcare in low-income and middle-income countries：overview of the Breast Health Global Initiative Global Summit 2007〔J〕.Cancer，2008，113(8 Suppl)：2221-2243.

[2] Siegel R，Naishadham D，Jemal A.Cancer s-tatistics，2012〔J〕.CA Cancer J Clin，2012，62(1)：10-29.

[3] Makhoul I，Kiwan E.Neoadjuvant systemic treatment of br-east cancer〔J〕.J Surg Oncol，2011，103(4)：348-357.

[4] 江澤飛，徐兵河，邵志敏，等.復發(fā)轉移乳腺癌化療基本原則〔J〕.中華醫(yī)學雜志，2011，91(2)：73-75.

[5] Alba E，Ruiz-Borrego M，Margelí M，et al.Maintenance tre-atment with pegylated liposomal doxorubicin versus observation following induction chemotherapy for metastatic breast cancer：GEICAM 2001-01 study〔J〕.Breast Cancer Res Treat，2010，122(1)：169-176.

[6] Gennari A，Amadori D，De Lena M，et al.Lack of benefit of maintenance paclitaxel in first-line chemotherapy in metastatic breast cancer〔J〕.J Clin Oncol,2006，24(24)：3912-3918.

[7] Miwa M，Ura M，Nishida M，et al.Design of a novel oral fluoropyrimidiru carbamate，capecitabine，which generat-es 5-fluorouracil selectⅣely in tumours by enzymes conceneratecl in human liver and cancer tissue〔J〕.Eur J cancer，1998，34(8)：1274-1281.

[8] 趙 怡，章 俊，楊志剛，等.諾維本聯合希羅達治療晚期轉移性乳腺癌療效觀察〔J〕.實用癌癥雜志，2010，25(6)：612-615.

[9] Huang HY，Jiang ZF，Wang T.et al.A retrospective analysis of 64 Chinese MBC patients with capecitabine showed a favorable efficacy〔J〕.Pro of ASCO，2010，Abs：el1512.

[10] Huang H，Jiang Z，Wang T，et al.Single agent capecitabine maintenance therapy after response to capecitabine based combination chemotherapy in patients with metastatic breast cancer〔J〕.Anticancer Drugs,2012，23(7)：718-723.

[11] Park YH，Jung KH，Im SA，et al.Phase Ⅲ，multicenter，r-andomized trial of maintenance chemotherapy versus observation in patients with metastatic breast cancer after achieving disease control with six cycles of gemcitabine plus paclitaxel as first line chemotherapy：KCSG-BR07-02〔J〕.J Clin Oncol,2013,31(14)：1732-1739.

[12] Gennari A，Stockler M，Puntoni M，et al.Duration of chemotherapy for metastatic breast cancer：a systematic review and meta-analysis of randomized clinical trials〔J〕.J Clin Oncol,2011,29(16)：2144-2149.