培美曲塞聯(lián)合奈達(dá)鉑方案二線(xiàn)治療Ⅲb～Ⅳ期非鱗狀非小細(xì)胞肺癌的療效及安全性

劉 莉 馬 玲 單 莉

肺癌患者中約有75%～80%為非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)，而其中70%以上的患者初診即為中晚期肺癌，手術(shù)的可行性較差[1]。美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)(american society of clinical oncology，ASCO)將含鉑類(lèi)藥物聯(lián)化療方案作為NSCLC一線(xiàn)治療的標(biāo)準(zhǔn)方案，但部分患者預(yù)后較差，一線(xiàn)化療后局部復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的可能性較大[2]。因此，確定療效和患者耐受性均較好的二線(xiàn)化療方案是NSCLC治療面臨的難題之一。新型多靶點(diǎn)抗葉酸代謝藥物培美曲塞(Pemetrexed)聯(lián)合鉑類(lèi)則是目前較為理想的化療方案[3]。2010年1月開(kāi)始，我院開(kāi)始采用培美曲塞聯(lián)合奈達(dá)鉑(Nedaplatin)方案對(duì)一線(xiàn)化療后復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的Ⅲb～Ⅳ期非鱗狀NSCLC患者進(jìn)行治療，現(xiàn)總結(jié)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2010年1月-2012年12月我院收治的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的Ⅲb～Ⅳ期NSCLC患者79例，腫瘤分布：肺內(nèi)原發(fā)、淺表淋巴結(jié)、肝臟、胸膜及骨轉(zhuǎn)移、腎上腺轉(zhuǎn)移等。納入標(biāo)準(zhǔn)[4-5]：①均經(jīng)組織病理學(xué)和(或)細(xì)胞學(xué)檢查確診為NSCLC，腺癌54例，大細(xì)胞癌21例，非特異性癌4例。②臨床分期均為Ⅲb～Ⅳ期，其中Ⅲb期43例，Ⅳ期36例；③經(jīng)一線(xiàn)化療后預(yù)后較差，其中經(jīng)長(zhǎng)春瑞濱聯(lián)合順鉑(3個(gè)周期)治療無(wú)效11例，進(jìn)展20例；經(jīng)紫杉醇聯(lián)合順鉑(3個(gè)周期)治療無(wú)效13例，進(jìn)展20例；經(jīng)吉西他濱聯(lián)合順鉑化療4個(gè)周期治療無(wú)效12例，進(jìn)展21例；④無(wú)聯(lián)合化療禁忌癥；⑤血常規(guī)、心、肝、腎功能未見(jiàn)異常。其中，男性45例，女性34例，年齡41～75歲，平均年齡(57.2±7.3)歲；有吸煙史57例；功能狀態(tài)Karnofsky(KPS)評(píng)分>80分，預(yù)計(jì)生存期>3個(gè)月。按照隨機(jī)數(shù)字表法將79例患者分為對(duì)照組39例和觀(guān)察組40例，兩組患者一般資料(性別、年齡、腫瘤部位、病理類(lèi)型及臨床分期等)經(jīng)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 方法

所有患者治療前口服葉酸，治療開(kāi)始后每3周肌內(nèi)注射維生素B12，1 000 μg，每9周一次，并于治療前1 d、治療第1 d及第2 d口服地塞米松，5 mg 2次/日。①對(duì)照組給予注射用培美曲塞二鈉[江蘇豪森(普來(lái)樂(lè))制藥有限公司生產(chǎn)，規(guī)格：200 mg]，按照500 mg/m2的給藥劑量加100 ml氯化鈉，靜脈滴注，并于20 min內(nèi)滴注完畢，第1 d，3周為1個(gè)周期。②觀(guān)察組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上給予注射用奈達(dá)鉑(山東齊魯制藥有限公司生產(chǎn)，規(guī)格：10 mg)，按照80 mg/m2的給藥劑量加500 ml氯化鈉，靜脈滴注，第2 ～3 d，3周為1個(gè)周期。共2個(gè)周期，相鄰周期間隔一周。所有患者化療期間均常規(guī)給予托烷司瓊對(duì)癥治療，并注意定期監(jiān)測(cè)血常規(guī)、心電圖及肝腎功能。

1.3 療效評(píng)價(jià)

①總有效率及臨床受益率。療效評(píng)價(jià)(按照實(shí)體瘤RECIST標(biāo)準(zhǔn))分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)及進(jìn)展(PD)。治療總有效率=[(CR+PR)/總病例數(shù)]×100%；臨床獲益率=[(CR+PR+SD)/總病例數(shù)]×100%。②生活質(zhì)量改善情況：以KPS功能狀態(tài)評(píng)分計(jì)算，生活質(zhì)量改善率=[(顯著改善+改善)/總病例數(shù)]×100%。其中，KPS評(píng)分增加>20分為顯著改善；KPS評(píng)分增加>10分為改善；KPS評(píng)分減少<10分為穩(wěn)定；KPS評(píng)分減少>10分為下降[6]。③不良反應(yīng)依據(jù)WHO有關(guān)抗癌藥物毒性反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)價(jià)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，計(jì)量資料采用百分比(%)的形式表示，行χ2檢驗(yàn)。α=0.05，以P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 總有效率及臨床受益率

治療2個(gè)周期后，觀(guān)察組治療總有效率及臨床受益率高于對(duì)照組，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表1。

表1 兩組總有效率及臨床受益率比較(例，%)

注：*為與對(duì)照組比較，χ2=5.446,P<0.05。

2.2 生活質(zhì)量改善情況

治療2個(gè)周期后，觀(guān)察組治療后生活質(zhì)量改善情況優(yōu)于對(duì)照組，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表2。

表2 生活質(zhì)量改善情況(例,%)

注：*為與對(duì)照組比較，χ2=5.674,P<0.05。

2.3 不良反應(yīng)

兩組不良反應(yīng)主要為粒細(xì)胞減少、貧血及胃腸道反應(yīng)，對(duì)照組：Ⅱ度貧血5例(12.82%)，Ⅲ度血小板減少5例(12.82%)，Ⅲ度粒細(xì)胞減少3例(7.69%)；觀(guān)察組：Ⅰ～Ⅱ度貧血7例(17.50%)，Ⅲ度血小板減少8例(20.00%)，Ⅲ度粒細(xì)胞減少5例(12.50%)；Ⅲ～Ⅳ度惡心、嘔吐6例(15.00%)。兩組不良反應(yīng)均可耐受，經(jīng)積極對(duì)癥治療后均獲緩解。

3 討論

晚期肺癌一線(xiàn)化療治療后常出現(xiàn)淋巴結(jié)、肝臟、腦組織及乳腺等部位的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，而又不適宜行手術(shù)切除治療，嚴(yán)重影響了患者的預(yù)后，化療則成為NSCLC一線(xiàn)藥物治療失敗后的主要治療手段[6]。本組資料中，79例患者腫瘤復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的部位主要包括肺內(nèi)原發(fā)、淺表淋巴結(jié)、肝臟、胸膜及骨轉(zhuǎn)移、腦轉(zhuǎn)移，臨床治療難度較大，患者的預(yù)計(jì)生存期>3個(gè)月[7]。

Pemetrexed為人工合成新型多靶點(diǎn)抗葉酸代謝類(lèi)抗癌藥物，該藥物于2004年經(jīng)美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市作為晚期NSCLC的二線(xiàn)治療方案。近年來(lái)，多種臨床研究表明該藥物對(duì)于復(fù)發(fā)型或難治性NSCLC的臨床療效較好[8]。Pemetrexed可通過(guò)還原型葉酸載體、雙質(zhì)子葉酸載體進(jìn)入腫瘤細(xì)胞內(nèi)，借助葉酸聚谷氨酸合成酶的催化作用可快速生成聚谷氨酸培美曲塞，具有良好的靶酶親和力。其主要可對(duì)葉酸依賴(lài)性酶如胸苷酸合成酶、二氫葉酸還原酶、氨基咪唑甲酰胺核苷酸轉(zhuǎn)甲酰酶等靶酶產(chǎn)生明顯的抑制作用，干擾胸腺嘧啶和嘌呤的生物合成，抑制腫瘤細(xì)胞的增殖。臨床研究表明，Pemetrexed可增強(qiáng)其他化療藥物的抗腫瘤療效，如Pemetrexed與順鉑、吉西他濱等聯(lián)合應(yīng)用可有助提高化療治療的總有效率，改善患者的功能狀態(tài)評(píng)分。Pemetrexed的抗腫瘤療效已在多種難治性腫瘤的臨床治療中被證實(shí)，如難治性卵巢癌[9]、乳腺癌[10]及肺腺癌等。但Pemetrexed對(duì)鱗狀NSCLC的療效較差，導(dǎo)致這一現(xiàn)象發(fā)生的原因可能為[11]：胸腺嘧啶核苷酸的不同病理類(lèi)型NSCLC的表達(dá)水平不一，鱗癌患者胸腺嘧啶核苷酸合酶的表達(dá)水要遠(yuǎn)高于非鱗癌，而過(guò)度表達(dá)的核苷酸合酶將導(dǎo)致培美曲塞耐藥的發(fā)生。ASCO將含鉑類(lèi)藥物聯(lián)化療方案作為NSCLC一線(xiàn)治療的標(biāo)準(zhǔn)方案，多年來(lái)，其抗腫瘤療效已被證實(shí)。奈達(dá)鉑為新一代鉑類(lèi)化合物，與傳統(tǒng)鉑類(lèi)化合物類(lèi)似，其可以與腫瘤細(xì)胞的DNA堿基相結(jié)合，阻止腫瘤細(xì)胞DNA復(fù)制，發(fā)揮抑制腫瘤細(xì)胞增殖的作用。但奈達(dá)鉑的水溶性高于順鉑(10倍)，且具有較低的毒性和較輕的胃腸道不良反應(yīng)，與傳統(tǒng)鉑類(lèi)無(wú)交叉耐藥性，臨床使用安全、方便。

本文中，分別采用Pemetrexed單獨(dú)化療、Pemetrexed聯(lián)合Nedaplatin化療方案對(duì)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的Ⅲb～Ⅳ期NSCLC患者進(jìn)行治療。研究表明，Pemetrexed單獨(dú)化療與其聯(lián)合Nedaplatin化療的治療總有效率及臨床收益率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，與文獻(xiàn)[12]研究基本一致。本組資料研究還表明，觀(guān)察組治療功能狀態(tài)改善情優(yōu)于對(duì)照組，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。綜合全文，Pemetrexed聯(lián)合Nedaplatin化療方案二線(xiàn)治療Ⅲb～Ⅳ期非鱗狀NSCLC患者療效較好，值得臨床進(jìn)一步研究。

[1] 胡其艷.順鉑培美曲塞對(duì)老年晚期非鱗狀非小細(xì)胞肺癌的療效評(píng)價(jià)〔J〕.臨床肺科雜志,2013,18(3):409-411.

[2] 朱 方,徐瀚峰,鄭 勤,等.培美曲塞聯(lián)合奈達(dá)鉑治療晚期非鱗狀 NSCLC 的療效分析〔J〕.實(shí)用癌癥雜志,2014,29(3):333-335.

[3] Yang JJ,Zhou Q,Liao RQ,et al.Nedaplatin/Gemcitabine Versus Carboplatin/Gemcitabine in Treatment of Advanced Non-small Cell Lung Cancer:A Randomized Clinical Trial〔J〕.Chin J Cancer Res,2012,24(2):97-102.

[4] 張亞男,王 珂.非小細(xì)胞肺癌靶向治療進(jìn)展〔J〕.中華臨床醫(yī)師雜志(電子版),2013,(12):5459-5463.

[5] Zeng XL,Zhang SY,Zheng JF,et al.Altered miR-143 and miR-150 expressions in peripheral blood mononuclear cells for diagnosis of non-small cell lung cancer〔J〕.Chin Med J (Engl),2013,126(23):4510-4516.

[6] Ohguri T,Yahara K,Moon SD,et al.Postoperative radiotherapy for incompletely resected non-small cell lung cancer:Clinical outcomes and prognostic value of the histological subtype〔J〕.J Radiat Res,2012,53(2):319-325.

[7] 毛良平,孫 锎,蔣朝旭,等.培美曲塞聯(lián)合卡鉑治療晚期非鱗狀非小細(xì)胞肺癌老年患者的臨床療效〔J〕.實(shí)用臨床醫(yī)藥雜志,2013,17(17):95-97.

[8] 段惠潔,顧國(guó)民,王秀麗,等.培美曲塞聯(lián)合奈達(dá)鉑一線(xiàn)方案治療晚期肺腺癌的臨床研究〔J〕.腫瘤防治研究,2014,41(1):61-64.

[9] 漆輝雄,杜 珂.培美曲塞聯(lián)合奈達(dá)鉑治療復(fù)發(fā)卵巢癌臨床觀(guān)察〔J〕.現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué),2013,21(12):2791-2792.

[10] 江素華,黃 慧,蔡燕燕,等.培美曲塞聯(lián)合奈達(dá)鉑治療晚期復(fù)治乳腺癌的療效觀(guān)察〔J〕.臨床腫瘤學(xué)雜志,2010,15(5):432-434.

[11] Brade A,Bezjak A,MacRae R,et al.Phase I trial of radiation with concurrent and consolidation pemetrexed and cisplatin in patients with unresectable stage IIIA/B non-small-cell lung cancer〔J〕.International Journal of Radiation Oncology,Biology,Physics,2011,79(5):1395-1401.

[12] 陸筱靈,盧瑋冬,許 震,等.培美曲塞聯(lián)合奈達(dá)鉑方案二線(xiàn)治療晚期非小細(xì)胞肺癌的療效觀(guān)察〔J〕.癌癥進(jìn)展,2012,10(4):415-418.