吉非替尼治療晚期非小細(xì)胞肺癌的療效和毒副作用觀察

隋東江 王蓉美 李偉生 趙海霞 李海燕

肺癌是1種高發(fā)病率以及高死亡率的惡性腫瘤疾病，其中非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)大約占肺癌的80%。而其中60%的患者在就診時(shí)肺癌就已經(jīng)是晚期，臨床上主要的治療手段是采用以化療為主的綜合療法進(jìn)行治療[1-2]。吉非替尼為表皮生長因子受體(EGFR)酪氨酸激酶抑制劑，為首個獲準(zhǔn)上市的用于治療晚期非小細(xì)胞肺癌的分子靶向藥物。本研究回顧性分析采用口服吉非替尼進(jìn)行治療的晚期非小細(xì)胞肺癌患者臨床資料，觀察吉非替尼對晚期非小細(xì)胞肺癌的療效和毒副作用，報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2010年5月至2013年1月在我院化療失敗的68例采用口服吉非替尼進(jìn)行治療的晚期非小細(xì)胞肺癌患者，其中男性35例，女性33例，年齡32～85歲，平均年齡(53.5±6.1)歲；其中25例患者吸煙，均為男性，其他患者不吸煙；病理類型：腺癌38例(55.89%)，鱗癌30例(44.12%)。入選標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)組織病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)確診為晚期非小細(xì)胞肺癌的患者；②所有患者均是不能耐受化療或化療失敗的患者；③在治療前無肝腎功能以及血常規(guī)的異常；④肺內(nèi)存在至少一個可測量的病灶。⑤預(yù)計(jì)生存期超過3個月。

1.2 治療方法

68例患者在治療開始前的3周內(nèi)進(jìn)行相應(yīng)的體格檢查以及實(shí)驗(yàn)室檢查(尿液分析、血液分析、肝腎功能)，胸腹部CT和心電圖檢查，當(dāng)做基線值。所有患者口服吉非替尼片(阿斯利康公司生產(chǎn)，250 mg/片)，每天在大約相同的時(shí)間點(diǎn)口服吉非替尼1片，1次/天，28天為1個周期，直到患者出現(xiàn)不能耐受的藥物毒性，在疾病進(jìn)展或者發(fā)生死亡時(shí)停藥。治療1個周期或3個周期進(jìn)行療效評價(jià)，以后的每3個周期進(jìn)行1次療效評價(jià)，同時(shí)記錄患者的不良反應(yīng)。

1.3 評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

在治療前后對肺部影像學(xué)的改變情況進(jìn)行相關(guān)的復(fù)查，對于至少完成2個周期以上的患者進(jìn)行腫瘤病灶的測量和評估，同時(shí)進(jìn)行CR或者RR的確認(rèn)，療效評價(jià)具體標(biāo)準(zhǔn)按照WHO的實(shí)體瘤客觀療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評價(jià)，分為4個等級，部分緩解(PR)、完全緩解(CR)、進(jìn)展(PD)以及穩(wěn)定(SD)，其中CR+PR為有效。在治療的每周對患者的血常規(guī)和肝腎功能以及電解質(zhì)和心電圖等進(jìn)行復(fù)查。并且詳細(xì)記錄和分析在治療過程中產(chǎn)生的不良反應(yīng)情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 18.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，其中計(jì)數(shù)資料采用百分比表示，并用χ2檢驗(yàn)，若P<0.05則為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 療效

CR 3例，PR 21例，SD 27 例，PD 17 例。治療有效24例(35.29%)，疾病控制51例(75.00%)。女性患者的療效明顯優(yōu)于男性患者，腺癌患者療效明顯優(yōu)于鱗癌患者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P<0.05；而療效與是否采取化療和有無吸煙史無關(guān)，P>0.05，見表1。

表1 68例患者的治療療效情況(例，%)

2.2 不良反應(yīng)

經(jīng)過口服吉非替尼片治療后，患者的主要不良反應(yīng)：皮疹40例(58.82%)、腹瀉23例(33.82%)、惡心18例(26.47%)、皮膚干燥11例(16.18%)，癥狀均不嚴(yán)重，經(jīng)過相應(yīng)的對癥處理，患者均可耐受。

3 討論

全身化療是目前治療晚期NSCLC的主要手段之一，而其中的奈達(dá)鉑則作為新型的鉑類抗腫瘤藥物應(yīng)用于臨床。有研究已經(jīng)表明使用奈達(dá)鉑化療對晚期的NSCLC有一定的臨床療效。長春瑞濱是一種抑制細(xì)胞有絲分裂進(jìn)而影響細(xì)胞周期的特性藥物，與奈達(dá)鉑聯(lián)合用藥治療NSCLC，其總有效率可以達(dá)到33%[3-5]，但是如果二線治療失敗后，則沒有更有效的理想的三線藥物治療方案。有研究表明，通過阻斷EGFR可以使腫瘤細(xì)胞的生長受到一定的抑制，中性成纖維細(xì)胞生長因子、血管內(nèi)皮生長因子以及TGF-A的減少，可以抑制組織血管的生成[6-9]。EGFR 酪氨酸激酶能夠被相關(guān)藥物選擇性從胞膜內(nèi)的抑制或者被單克隆抗體自細(xì)胞外配體的結(jié)合點(diǎn)的競爭性阻斷作用[10-11]，所以啟動EGFR信號的傳導(dǎo)是惡性腫瘤發(fā)生的一個關(guān)鍵點(diǎn)。激活的EGFR能夠?qū)е孪鄳?yīng)的細(xì)胞增殖以及大量血管的生成，研究表明，50%～80%的NSCLC患者體內(nèi)存在EGFR的表達(dá)或者過度表達(dá)，因此如何有效地阻斷EGFR信號的傳導(dǎo)，是靶向治療的一個關(guān)鍵步驟。已有研究發(fā)現(xiàn)，吉非替尼是一種選擇性的表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TK)，通過和三磷酸腺苷的競爭催化區(qū)結(jié)合位點(diǎn)的結(jié)合，阻斷EGFR-TK信號的傳導(dǎo)，進(jìn)而起到抑制腫瘤生長的作用[12-13]。吉非替尼為一種可以口服的具有選擇性的表皮生長因子受體(EGFR)酪氨酸激酶抑制劑，EGFR酪氨酸激酶的活性受到抑制，繼而可以阻斷下游信號的傳導(dǎo)，增加了腫瘤細(xì)胞凋亡的數(shù)量，從而起到了抗腫瘤的有效作用。吉非替尼是在2005年3月首次在我國獲準(zhǔn)上市，其主要是可以競爭性和EGFR-TK的催化區(qū)M8-ATP位點(diǎn)相結(jié)合，抑制了表皮生長因子受體磷酸化作用，達(dá)到了抗腫瘤血管生成的作用[14-16]。

有實(shí)驗(yàn)報(bào)道顯示，在用藥1周內(nèi)，患者客觀緩解程度和癥狀的改善程度明顯有一定關(guān)系，其中有癥狀改善的患者的中位生存時(shí)間明顯比沒有癥狀改善的患者的中位生存時(shí)間長[17]。本研究結(jié)果顯示治療有效24例(35.29%)，疾病控制51例(75.00%)。其中的女性患者的療效明顯優(yōu)于男性患者，腺癌患者療效明顯優(yōu)于鱗癌患者的療效，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P<0.05，而對于是否采取化療和有無吸煙史相比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P>0.05。有研究報(bào)道，吉非替尼在治療NSCLC 時(shí)的主要毒副作用為皮疹與腹瀉，多是1～2級，可逆轉(zhuǎn)[18]。本研究結(jié)果顯示，服藥后的不良反應(yīng)包括皮疹40例、腹瀉23例、惡心18例、皮膚干燥11例，所占比例分別為58.82%、33.82%、26.47%、16.18%，癥狀均不嚴(yán)重，經(jīng)過相應(yīng)的對癥處理，患者均可耐受。

綜上所述，吉非替尼對于不能耐受化療以及經(jīng)過多程化療療效欠佳的患者有較好療效，對晚期非小細(xì)胞肺癌療效較好，其中對于女性以及腺癌的患者治療效果更好，值得在臨床進(jìn)行深入研究。

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