欖香烯乳與絲裂霉素預(yù)防淺表性膀胱腫瘤復(fù)發(fā)有效性的meta 分析

趙金匣 張麗秀 洪 梅 王志平

世界范圍內(nèi)，膀胱癌發(fā)病率居惡性腫瘤的第十一位[1]，在我國，居全身惡性腫瘤的第七位，其中淺表性膀胱癌占80%[2]，淺表性膀胱癌是指從TaG1至T1G3所有腫瘤，包括Tis原位癌在內(nèi)，極易復(fù)發(fā)，生物學(xué)行為多變。目前多采用術(shù)后膀胱內(nèi)灌注藥物的方法預(yù)防淺表性膀胱癌的復(fù)發(fā)，這類藥物主要有卡介苗、絲裂霉素、吉西他濱等。在諸多術(shù)后灌注藥物中絲裂霉素被認(rèn)為是較為理想的灌注藥物，但是腫瘤的復(fù)發(fā)率仍高達(dá)22.0%～46.9%[3]。欖香烯乳是我國自行研發(fā)的抗癌藥，能明顯誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，抑制基因編碼蛋白的表達(dá)，其主要作用與細(xì)胞周期S期和G2/M期的調(diào)控點，阻滯S期細(xì)胞進(jìn)入G2/M期，減低腫瘤細(xì)胞的增殖能力，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖[4]。本研究采用系統(tǒng)評價的方法對欖香烯乳與絲裂霉素灌注膀胱預(yù)防膀胱癌復(fù)發(fā)的療效進(jìn)行了定量評價，以期為臨床決策提供一定的參考價值。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 納入研究類型 本研究僅納入隨機(jī)對照臨床試驗(randomized controlled trials，RCT)無論其是否采用分配隱藏或采用盲法進(jìn)行處理。

1.1.2 納入研究對象 ①1950～2013年國內(nèi)外發(fā)行的正式刊物已發(fā)表的文獻(xiàn)；②有明確的研究開展時間和地點；③結(jié)果報告有詳細(xì)的研究數(shù)據(jù)；④涉及欖香烯乳與絲裂霉素單獨用藥膀胱灌注預(yù)防膀胱腫瘤復(fù)發(fā)率及不良反應(yīng)發(fā)生率的研究。

1.1.3 干預(yù)措施 實驗組采用欖香烯乳預(yù)防淺表性膀胱癌術(shù)后復(fù)發(fā)，對照組采用絲裂霉素預(yù)防淺表性膀胱癌術(shù)后復(fù)發(fā)。

1.1.4 測量指標(biāo) ①隨訪期間膀胱鏡檢查膀胱癌復(fù)發(fā)率；②隨訪期間不良反應(yīng)發(fā)生率，不良反應(yīng)主要為膀胱刺激癥、血尿、尿道狹窄等。

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn) ①非隨機(jī)對照研究；②研究對象及干預(yù)措施不符合入選標(biāo)準(zhǔn)；③未提供全面的生存資料；④只有摘要而缺乏全文且聯(lián)系作者未回復(fù)者。

1.2 文獻(xiàn)檢索

通過計算機(jī)檢索PUBMED(1950～2013年11月)、Cochrane圖書館、CNKI(1979～2013年11 月)、萬方數(shù)據(jù)庫(1950～2013年11月)等，收集國內(nèi)外公開發(fā)表的關(guān)于欖香烯乳與絲裂霉素單獨膀胱灌注預(yù)防膀胱腫瘤復(fù)發(fā)的有效性隨機(jī)對照試驗。檢索詞英文：superficial bladder Cancer，Elemene,Mitomycin；中文：淺表性膀胱癌，欖香烯乳，絲裂霉素。

1.3 文獻(xiàn)篩選與資料提取

兩位研究者交叉核對納入研究的結(jié)果，對有分歧而是否納入的研究進(jìn)行討論。提取主要內(nèi)容包括：①一般資料：題目，作者姓名，發(fā)表日期，文獻(xiàn)來源；②研究特征：研究對象的一般情況，各組患者的基線可比性及干預(yù)措施；③結(jié)果指標(biāo)為隨訪期間膀胱癌復(fù)發(fā)率和不良反應(yīng)發(fā)生率。如遇分歧通過討論協(xié)商解決。如試驗報告不詳或資料缺乏通過電子郵件與作者進(jìn)行聯(lián)系獲取。

1.4 數(shù)據(jù)分析

應(yīng)用Cochrane系統(tǒng)評價軟件Revman 5.1對所提取的相關(guān)資料進(jìn)行meta分析。對計數(shù)資料采用比值比(OR)作為療效分析的統(tǒng)計量；各效應(yīng)量均采用95%的可信區(qū)間(95%CI)表示。各納入研究結(jié)果間的異質(zhì)性采用χ2檢驗,若P>0.1、I2≤50%,采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，若存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P>0.1，I2>50%)，分析異質(zhì)性來源，確定是否能采用隨機(jī)效應(yīng)模型。如果研究間存在明顯的臨床異質(zhì)性，只對其進(jìn)行描述性分析。必要時采用敏感性分析檢驗結(jié)果的穩(wěn)定性。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果

根據(jù)研究制定的檢索策略共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)9篇，通過閱讀文章題目和摘要從中篩選出6篇擬納入的膀胱癌術(shù)后使用欖香烯乳和絲裂霉素的研究。再通過詳細(xì)閱讀全文，根據(jù)本研究的納入、排除標(biāo)準(zhǔn)，排除了其中的2個非隨機(jī)對照研究，重復(fù)發(fā)表2篇，最后納入3個研究[5-7]:在最后納入本研究的3篇文獻(xiàn)中，各自所納入的膀胱癌術(shù)后患者例數(shù)為45～63例不等，共計337例，其中絲裂霉素組165例，欖香烯乳組172例。

2.2 納入研究質(zhì)量評價

納入研究的最后3篇文獻(xiàn)均為隨機(jī)對照研究；所以納入研究的3篇文獻(xiàn)均未采用分配隱藏和盲法進(jìn)行處理；各研究中患者的依從性好；實驗組和對照組的基線相似性均較好，見表1。納入研究的質(zhì)量評價：所納入研究文獻(xiàn)的質(zhì)量分級均為B級，見表2。

2.3 Meta分析結(jié)果

表1 納入研究的基線特征

表2 納入研究質(zhì)量評價結(jié)果

2.3.1 隨訪期間腫瘤復(fù)發(fā)率 膀胱灌注欖香烯乳與灌注絲裂霉素膀胱癌復(fù)發(fā)率比較。3項研究均描述了隨訪期間膀胱癌復(fù)發(fā)率的情況。經(jīng)異質(zhì)性檢驗，P>0.10,表明研究間的效應(yīng)量是同質(zhì)的，采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示：膀胱癌術(shù)后膀胱灌注欖香烯乳與灌注絲裂霉素比較，其OR值為0.30,95%CI 0.16～0.56，見圖1。

圖1 膀胱灌注欖香烯乳與灌注絲裂霉素膀胱癌復(fù)發(fā)率的比較

2.3.2 隨訪期間不良反應(yīng)發(fā)生率 膀胱灌注欖香烯乳與灌注絲裂霉素膀胱癌不良反應(yīng)發(fā)生率比較，3項研究均描述了隨訪期間膀胱癌不良反應(yīng)發(fā)生率的情況。經(jīng)異質(zhì)性檢驗，P>0.10,表明研究間的效應(yīng)量是同質(zhì)的，采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示：膀胱癌術(shù)后膀胱灌注欖香烯乳與灌注絲裂霉素比較，其OR值為0.18,95%CI 0.09～0.38，P<0.05，兩組間有統(tǒng)計學(xué)意義，見圖2。

圖2 膀胱灌注欖香烯乳與灌注絲裂霉素膀胱癌不良反應(yīng)發(fā)生率的比較

2.3.3 發(fā)表性偏倚分析 對納入文獻(xiàn)進(jìn)行了漏斗圖分析。結(jié)果顯示漏斗圖圖形對稱，提示無發(fā)表性偏倚或發(fā)表性偏倚很小，見圖3、4。

3 討論

膀胱癌是泌尿系中最常見的腫瘤，其好發(fā)于40歲以上男性，70%為淺表性腫瘤，易于復(fù)發(fā)，有文獻(xiàn)報道淺表性膀胱癌術(shù)后1年復(fù)發(fā)率為50%～70%，其中約10%的惡性度會增加[8]。目前預(yù)防復(fù)發(fā)最常用的方法是術(shù)后膀胱灌注化療藥物，灌注不僅可以清除手術(shù)中遺留的腫瘤細(xì)胞，且可以控制肉眼難以發(fā)現(xiàn)的原位癌和癌前病變，以期提高患者的生存率及生存質(zhì)量，但是，各種灌注藥物均具有一定的不良反應(yīng)，這在一定程度上限制了大量藥物的使用。絲裂霉素為常規(guī)術(shù)后灌注藥物，是細(xì)胞周期非特異性藥物，屬于烷化劑藥物，通過與細(xì)胞DNA的雙螺旋形成交聯(lián)發(fā)揮作用。欖香烯乳是中藥溫莪術(shù)的提取物，其主要的藥理作用包括：①直接抑制腫瘤細(xì)胞生長[9]。②選擇性作用于細(xì)胞周期S期與G2及M期的調(diào)控點，阻滯S期細(xì)胞進(jìn)入G2+M期，降低腫瘤細(xì)胞分裂能力，抑制其增殖[10]。

圖3 膀胱癌復(fù)發(fā)率漏斗圖

圖4 不良反應(yīng)發(fā)生率漏斗圖

③通過干擾腫瘤細(xì)胞生長代謝，誘發(fā)腫瘤細(xì)胞快速發(fā)生細(xì)胞凋亡。④通過誘導(dǎo)改變腫瘤細(xì)胞膜HSP70蛋白合成及分布，提高了腫瘤細(xì)胞的免疫原性，抑制腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移[11]。研究發(fā)現(xiàn)欖香烯乳可以增強(qiáng)Caspase-3、Caspase-8的表達(dá)，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡率增加[12]，不良反應(yīng)較小，只有輕微發(fā)熱，少數(shù)患者會過敏或胃腸反應(yīng)[5]。因此，臨床上應(yīng)采用療效好，不良反應(yīng)低的欖香烯乳灌注預(yù)防膀胱癌的復(fù)發(fā)。本次研究結(jié)果顯示：在隨訪期間膀胱腫瘤復(fù)發(fā)率方面，欖香烯乳組比絲裂霉素組其OR值為0.30,95%CI 0.16～0.56，P<0.05,說明灌注欖香烯乳比絲裂霉素能有效的降低膀胱腫瘤的復(fù)發(fā)。在隨訪期間藥物的不良反應(yīng)方面，欖香烯乳組比絲裂霉素組OR值為0.18,95%CI 0.09～0.38，P<0.05，說明灌注欖香烯乳比絲裂霉素不良反應(yīng)低。

本研究存在以下不足：①本次meta 分析中文數(shù)據(jù)庫僅檢索萬方數(shù)據(jù)庫和中國知網(wǎng)全文數(shù)據(jù)庫,檢索語種僅為漢語;英文數(shù)據(jù)庫檢索語言為英語,這些均可能影響資料的全面性。②Meta 分析不是一種實驗研究,研究過程中可能會出現(xiàn)發(fā)表偏倚現(xiàn)象,這是meta 分析固有的局限性。綜上所述，當(dāng)前的證據(jù)顯示，淺表性膀胱癌術(shù)后應(yīng)用欖香烯乳與絲裂霉素相比，其效果較好不良反應(yīng)小，能更好的預(yù)防膀胱腫瘤的復(fù)發(fā)。但是本文納入的文獻(xiàn)質(zhì)量較低，納入的文獻(xiàn)數(shù)量較少且多為小樣本的研究，并且存在一定的偏倚。所以仍然需要大樣本、多中心、科學(xué)、規(guī)范的隨機(jī)對照試驗，以求進(jìn)一步驗證結(jié)論的可靠性，供臨床淺表性膀胱癌術(shù)后灌注藥物的選擇提供參考價值。

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