培美曲塞聯(lián)合奧沙利鉑治療晚期結(jié)腸癌的臨床觀察

張海琳 雷平光 雷 莉

目前，結(jié)腸癌的治療仍然是以手術(shù)切除為主的綜合性治療[1]。對于不可切除的晚期結(jié)腸癌患者，化療是最重要的姑息治療手段，如何選擇最佳治療方案，同時最大限度地降低不良反應(yīng)，并有效延長患者的生存時間一直是臨床實踐中治療晚期結(jié)腸癌的熱點和難點[2-3]。本研究旨在探討培美曲塞聯(lián)合奧沙利鉑治療晚期結(jié)腸癌的療效觀察及不良反應(yīng)?，F(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集我院2010年1月至2011年7收治的晚期結(jié)腸癌(Ⅲ～Ⅳ期)患者94例作為研究對象，按照化療方案不同分為觀察組和對照組。觀察組采用培美曲塞聯(lián)合奧沙利鉑進行化療，其中男性27例，女性20例，年齡35～82歲，平均年齡(58.9±6.3)歲，發(fā)生肝轉(zhuǎn)移15例，肺轉(zhuǎn)移14例，其他部位轉(zhuǎn)移4例。對照組采用奧沙利鉑+亞葉酸鈣+5-氟尿嘧啶方案進行化療，其中男性25例，女性22例，年齡36～79歲，平均年齡(57.9±5.6)歲，發(fā)生肝轉(zhuǎn)移12例，肺轉(zhuǎn)移16例，其他部位轉(zhuǎn)移6例。2組患者的一般資料進行比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有均衡性。所有患者均經(jīng)病理組織學(xué)證實，預(yù)計生存期在3個月以上，功能狀態(tài)評分標準(KPS)在70分以上，均為不可手術(shù)切除晚期患者，且腫瘤可測量，無化療禁忌證。

1.2 方法

觀察組(培美曲塞+奧沙利鉑)：化療開始前1周口服葉酸400 μg/d，直至末次培美曲塞用藥后3周；并肌肉注射維生素B121 000 μg/9周。用藥前1天開始，地塞米松4 mg，2次/d，連服3天，療程為6個周期。并于化療過程中予以托烷司瓊靜脈滴注，預(yù)防惡心嘔吐?；煹?天靜脈滴注培美曲塞500 mg/m2溶于生理鹽水250 ml，10～30 min滴完。奧沙利鉑120 mg/m2溶于生理鹽水500 ml,2 h滴完，3周為1個周期，療程為6個周期。

對照組(奧沙利鉑+亞葉酸鈣+5-氟尿嘧啶)：奧沙利鉑100 mg/m2，靜脈滴注2 h，第1天；5-氟尿嘧啶400 g/m2，持續(xù)靜脈點滴，第1～2天；亞葉酸鈣200 mg/m2，靜脈滴注2 h，第1～2天；每2周重復(fù)，至少6個療程。治療期間常規(guī)給予5-HT3受體拮抗劑、預(yù)防性保肝、胃黏膜保護劑等藥物緩解不良反應(yīng)。每2個周期進行療效評價。

1.3 觀察指標及評價標準

依據(jù)實體瘤療效評價標準RECIST對所有患者每化療2周期的近期療效進行評價[4]，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、疾病穩(wěn)定(SD)和疾病進展(PD)。然后計算客觀有效率(CR+PR)和疾病的控制有效率(CR+PR+SD)。病灶評價應(yīng)用CT或MRI進行測量。

每周期化療結(jié)束后，對患者化療的不良反應(yīng)根據(jù)美國國立腫瘤研究所(NCI)通用不良反應(yīng)分級標準CTCAE3.0版進行評價[5]，分為0～Ⅳ級，級別越高，不良反應(yīng)越重，Ⅲ級以上為重度不良反應(yīng)。所有患者化療結(jié)束后每3個月進行門診復(fù)查，均有完整的隨訪資料，隨訪截止日期為2013年7月。所有患者均簽訂化療知情同意書。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 觀察組和對照組不良反應(yīng)的比較

在消化道反應(yīng)和血液學(xué)毒性方面，觀察組的發(fā)生率低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，在神經(jīng)毒性、肝腎功能毒性方面，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 觀察組和對照組不良反應(yīng)發(fā)生率的比較/例

2.2 觀察組和對照組近期療效的比較

客觀有效率觀察組為72.34%(34/47)，對照組為48.94%(23/47)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=5.3931，P<0.05)；疾病控制有效率觀察組為82.98%(39/47)，對照組為57.45%(27/47)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=5.3167，P<0.05)。

2.3 觀察組和對照組遠期療效的比較

所有患者隨訪2年。1年生存率觀察組為87.23%(41/47)，對照組為68.08%(32/47)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=4.9667，P<0.05)；2年生存率觀察組為74.47%(35/47)，對照組為53.19%(25/47)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=4.6078，P<0.05)。

3 討論

葉酸拮抗劑是一類重要的抗腫瘤代謝藥，培美曲塞化學(xué)結(jié)構(gòu)與葉酸受體結(jié)合的親和力很高，通過多靶點破壞細胞內(nèi)葉酸的代謝途徑而抑制腫瘤的生長。培美曲塞最常見的不良反應(yīng)是骨髓抑制和消化道反應(yīng)，其毒性與患者的維生素B12和葉酸水平相關(guān)[6]。研究表明，培美曲塞對于人體的多種實體瘤如肺癌、胃癌、胸膜間皮瘤等均有明顯的抗腫瘤活性[7]。

奧沙利鉑是繼順鉑和卡鉑之后的第3代鉑類抗癌藥。奧沙利鉑以DNA為靶點阻斷DNA的復(fù)制及轉(zhuǎn)錄，實踐證明，其對治療進展期胃腸癌療效顯著，且毒副作用低。奧沙利鉑聯(lián)合亞葉酸鈣和5-氟尿嘧啶是臨床上治療結(jié)直腸癌經(jīng)典的一線化療方案[8]。盡管結(jié)腸癌化療療效有了明顯提高，但晚期結(jié)腸癌患者一線治療的生存時間和有效率仍不盡如人意。本研究聯(lián)合培美曲塞和奧沙利鉑對晚期結(jié)腸癌患者進行治療，取得了滿意的療效。

本研究結(jié)果顯示，觀察組血液學(xué)毒性和消化道不良反應(yīng)的發(fā)生率分別為48.94%和42.55%，對照組分別為72.34%和65.96%，觀察組優(yōu)于對照組；觀察組客觀有效率及疾病控制有效率均高于對照組，觀察組的1年和2年生存率均高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。提示聯(lián)合培美曲塞和奧沙利鉑對晚期不可切除結(jié)腸癌患者的療效和不良反應(yīng)優(yōu)于常規(guī)奧沙利鉑+亞葉酸鈣+5-氟尿嘧啶方案，與相關(guān)研究結(jié)果一致[9-10]。

綜上所述，培美曲塞聯(lián)合奧沙利鉑治療晚期結(jié)腸癌的不良反應(yīng)少，療效可靠，可作為治療不可切除晚期結(jié)腸癌患者的一線化療方案。

[1] Nannizzi S,Veal GJ,Giovannetti E,et al.Cellular and molecular mechanisms for the synergistic cytotoxicity elicited by oxaliplatin and pemetrexed in colon cancer cell lines〔J〕.Cancer Chemother Pharmacol,2010,66(3):547-558.

[2] Shi SB,Hu RH,Qi JL,et al.Treatment of stage iiib/iv non-small cell lung cancer with pemetrexed plus oxaliplatin after failure of erlotinib as second-line treatment〔J〕.Med Oncol,2013,30(2):550-550.

[3] Lee DH,Choi CM,Kim SW,et al.Phase Ⅱ study of pemetrexed plus oxaliplatin for platinum-resistant advanced or metastatic non-small cell lung cancer patients〔J〕.Med Oncol,2012,29(2):640-643.

[4] 任 峰,陳 偉,王英杰,等.培美曲塞聯(lián)合奧沙利鉑對人胃癌BGC-823細胞生長的影響〔J〕.腫瘤,2011,31(12):1067-1071.

[5] Celio L,Sternberg CN,Labianca R,et al.Pemetrexed in co-mbination with oxaliplatin as a first-line therapy for advanced gastric cancer:a multi-institutional phase Ⅱ study〔J〕.Ann Oncol,2009,20(6):1062-1067.

[6] Wu XY,Huang XE,You SX,et al.Phase Ⅱ study of pemetrexed as second or third line combined chemotherapy in patients with colorectal cancer〔J〕.Asian Pac J Cancer Prev,2013,14(3):2019-2022.

[7] Swartling T,Kodeda K,Gustavsson B,et al.Long-term follow-up after preoperative chemotherapy using pemetrexed (Alimta) in rectal cancer〔J〕.Anticancer Res,2013,33(1):325-327.

[8] 李雨遙,田美娟,王麗娜,等.培美曲塞聯(lián)合順鉑治療經(jīng)蒽環(huán)類和紫杉類一線治療失敗的晚期轉(zhuǎn)移性乳腺癌的療效觀察〔J〕.現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué),2013,21(4):773-776.

[9] Singh N,Goyal A.Lack of improvement in overall survival with gemcitabine/erlotinib maintenance and its relationship with pemetrexed use in the second-line setting〔J〕.J Clin Oncol,2013,31(9):1250-1251.

[10] Sorensen JB.Pharmacokinetic evaluation of pemetrexed.〔J〕.Expert Opin Drug Metab Toxicol,2011,7(7):919-928.