培美曲塞聯(lián)合奈達(dá)鉑治療晚期非鱗狀NSCLC的療效分析

朱 方 徐瀚峰 鄭 勤 張全安

目前我國(guó)肺癌的發(fā)病率和死亡率逐年上升，嚴(yán)重威脅人類(lèi)健康。其中非小細(xì)胞肺癌(NSCLC) 約占肺癌的75%～80%．而70%～80%的非小細(xì)胞肺癌患者確診時(shí)已屬晚期(Ⅲb-Ⅳ期)[1]。ASCO和NCCN指南已經(jīng)將含鉑的聯(lián)合化療方案一線和二線治療晚期非小細(xì)胞肺癌作為標(biāo)準(zhǔn)方案，而對(duì)于非鱗癌，培美曲塞聯(lián)合鉑類(lèi)是理想的選擇[2-3]。培美曲塞是1種人工合成的多靶點(diǎn)抗代謝藥物,作用于葉酸依賴(lài)性代謝途徑中的多個(gè)酶,從而抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)[4]。自2006年1月至2011年12月，我們應(yīng)用培美曲塞聯(lián)合奈達(dá)鉑方案治療晚期非鱗狀非小細(xì)胞肺癌共82例，現(xiàn)就其療效及安全性作一回顧性分析。

1 資料與方法

1.1 一般資料

我院晚期肺癌82例，其中男性52例，女性30例，年齡30～79歲，中位年齡60歲。均經(jīng)病理組織學(xué)檢查確診，其中腺癌62例，大細(xì)胞癌19例，非特異性癌1例；根據(jù)國(guó)際TNM分期：ⅢB期34例，Ⅳ期48例；全部患者的行為狀態(tài)Karnofsky記分均≥60分。血常規(guī)、肝腎功能及心電圖檢查結(jié)果基本正常，影像學(xué)檢查有可測(cè)量病灶，預(yù)計(jì)生存期≥3個(gè)月。A組36例患者，一線采用培美曲塞(PEM)聯(lián)合奈達(dá)鉑化療； B組46例患者，為一線治療進(jìn)展后患者，方案同上。

1.2 治療方法

培美曲塞500 mg/m2加入生理鹽水100 ml中,靜脈滴注10～15 min,第1天；奈達(dá)鉑80 mg/m2加入生理鹽水500 ml中靜脈滴注,第2天；每21天為1個(gè)周期。化療期間給予5-羥色胺-3受體拮抗劑止吐。化療前及化療中復(fù)查血常規(guī)及肝腎功能，必要時(shí)給予G-CSF治療骨髓抑制，每個(gè)患者至少化療2個(gè)周期。化療2個(gè)周期以上評(píng)價(jià)療效和不良反應(yīng)。病情進(jìn)展(PD)或出現(xiàn)不能耐受的毒副作用則終止治療。

不良反應(yīng)的防治：采用深靜脈置管或經(jīng)外周靜脈中心靜脈置管防治外周靜脈炎?；熐俺Ｒ?guī)應(yīng)用止吐藥，口服地塞米松、葉酸，肌注維生素B12預(yù)處理。每周至少?gòu)?fù)查血常規(guī)2次，每個(gè)周期前后復(fù)查肝腎功能、血常規(guī)。出現(xiàn)骨髓抑制者給予粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)對(duì)癥處理。

1.3 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

近期療效評(píng)價(jià):按照2000年的RECIST標(biāo)準(zhǔn)制訂的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)、進(jìn)展(PD)；CR+PR為有效率(RR)，CR+PR+SD為疾病控制率(DCR)。

遠(yuǎn)期療效評(píng)價(jià):中位疾病進(jìn)展時(shí)間(mTTP)、1年生存率。

不良反應(yīng)評(píng)價(jià):不良反應(yīng)按2000年的RECIST標(biāo)準(zhǔn)制訂的抗癌藥物不良反應(yīng)評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)分為0～I(xiàn)V度。

2 結(jié)果

2.1 近期療效

每例患者完成2～8個(gè)周期的化療，共246個(gè)周期，平均治療3個(gè)周期，均可評(píng)價(jià)療效。82例患者，完全緩解1例(1.22%),部分緩解 17例(20.73%)，穩(wěn)定25例(30.49%)，進(jìn)展39例(47.56%)，總有效率為21.95% ，疾病控制率為52.44%，中位疾病進(jìn)展時(shí)間(mTTP)為10.3個(gè)月。1年生存率為75.61%。其中A組初治患者共36例，完全緩解1例(2.78%),部分緩解 8例(22.22%)，穩(wěn)定12例(33.33%)，進(jìn)展15例(41.67%)，有效率為25.00% ，疾病控制率為58.33%，中位疾病進(jìn)展時(shí)間(mTTP)為11.6個(gè)月，1年生存率為77.78%。B組復(fù)治患者共46例，完全緩解0例,部分緩解9例(19.57%)，穩(wěn)定13例(28.26%)，進(jìn)展24例(52.17%)，有效率為19.57%，疾病進(jìn)展時(shí)間(TTP)為9.3個(gè)月，1年生存率為73.91%。KPS評(píng)分平均提高了20分,咳嗽、呼吸困難、胸痛、咯血、聲嘶等癥狀改善率為10%～45%。治療有效病例中位生存期顯著好于無(wú)效病例(P<0.05)。主要不良反應(yīng)為血液學(xué)毒性、惡心嘔吐、腹瀉、皮膚毒性，肝腎功能損害等，無(wú)治療相關(guān)性死亡者，見(jiàn)表1。

表1 82例NSCLC患者的近期療效/例

A組為一線治療患者；B組為二線治療患者。

2.2 生活質(zhì)量

化療后Karnofsky評(píng)分43例(52.44%)改善，穩(wěn)定31例(37.80%)，評(píng)分下降8例(9.76%)。

2.3 遠(yuǎn)期療效

中位疾病進(jìn)展時(shí)間(mTTP)為10.3個(gè)月。1年生存率為75.61%。A組患者中位疾病進(jìn)展時(shí)間(mTTP)為11.6個(gè)月，1年生存率為77.78%。B組患者疾病進(jìn)展時(shí)間(TTP)為9.3個(gè)月，1年生存率為73.91%。

2.4 不良反應(yīng)

不良反應(yīng)主要為骨髓抑制，胃腸道反應(yīng)，皮膚毒性反應(yīng)，四肢關(guān)節(jié)疼痛和過(guò)敏反應(yīng)等，出現(xiàn)Ⅲ～Ⅳ度白細(xì)胞減少患者18例( 21.95%),Ⅲ～Ⅳ度血小板減少患者6例(7.32%),Ⅲ～Ⅳ度惡心嘔吐患者4例(4.88%)，未出現(xiàn)Ⅲ～Ⅳ度的皮膚毒性反應(yīng)、乏力或過(guò)敏反應(yīng)，具體見(jiàn)表2。

表2 82例患者不良反應(yīng)情況(例，%)

3 討論

非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)是化療相對(duì)不敏感的腫瘤，晚期患者往往病情較重，一般狀態(tài)較差，姑息性化療的主要目的是控制癥狀，提高生活質(zhì)量和延長(zhǎng)生存期，所以尋找高效低毒的化療藥物及更適合于晚期患者的個(gè)體化化療方案一直是被關(guān)注的課題之一。培美曲塞是1種結(jié)構(gòu)上含有核心為吡咯嘧啶基團(tuán)的抗葉酸制劑，通過(guò)還原型葉酸載體進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)后，在葉酸多谷氨酸合成酶的催化下迅速轉(zhuǎn)化為有活性的多聚谷氨酸鹽。培美曲塞的多聚谷氨酸鹽對(duì)多個(gè)葉酸依賴(lài)酶有很強(qiáng)的抑制作用，包括胸苷酸合成酶(TS)、二氫葉酸還原酶(DHFR)、甘氨酰胺核苷酸轉(zhuǎn)甲酰酶(GARFT)和氨基咪唑羧酰胺核苷甲酰轉(zhuǎn)移酶(AICARFT)，可以從多個(gè)途徑抑制嘧啶和嘌呤的合成，從而起到抗腫瘤的作用[5]。鉑類(lèi)化合物奈達(dá)鉑是新一代鉑類(lèi)抗癌藥物，通過(guò)與癌細(xì)胞的DNA堿基結(jié)合，阻礙DNA的復(fù)制，從而發(fā)揮抗腫瘤作用，其抗癌機(jī)制與順鉑相同，但水溶性約是順鉑的10倍與順鉑(DDP)相比,具有腎毒性、胃腸道反應(yīng)低,與其他鉑類(lèi)藥物無(wú)完全交叉耐藥性、使用方便、不需水化等優(yōu)點(diǎn)[6]。體外非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞株上也證實(shí)奈達(dá)鉑對(duì)非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞株療效高于 或等于順鉑，明顯高于卡鉑[7]，與順鉑、卡鉑部分無(wú)交叉耐藥，而胃腸道反應(yīng)、腎毒性、耳毒性及神經(jīng)毒性等毒副作用發(fā)生率低于順鉑，是非小細(xì)胞肺癌化療的基礎(chǔ)藥物。

在本次回顧性臨床分析中， 82 例患者近期DCR為52.44%，中位TTP為10.3個(gè)月，1年生存率為75.61%；A組初治患者有效率為25.00% ，中位疾病進(jìn)展時(shí)間(mTTP)為11.6個(gè)月。B組復(fù)治患者有效率為19.57% ，疾病進(jìn)展時(shí)間(TTP)：9.3個(gè)月，兩組RR及mTTP比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，A組優(yōu)于B組(P<0.05)；腺癌有效率為22.58%(14/62)，大細(xì)胞癌有效率為21.05%(4/19)；ⅢB期有效率為29.41%(10/34)，Ⅳ期有效率為16.67%(8/48)。近期療效與文獻(xiàn)報(bào)道相近，但遠(yuǎn)期療效略高于文獻(xiàn)報(bào)道[8]。

在生活質(zhì)量(QOL)和肺癌相關(guān)癥狀緩解方面，培美曲塞聯(lián)合奈達(dá)鉑一線或二線治療晚期非鱗狀NSCLC，在生活質(zhì)量改善和肺癌相關(guān)癥狀緩解上都是一個(gè)理想的選擇。本組82例患者KPS評(píng)分平均提高了20分,咳嗽呼吸困難胸痛咯血聲嘶等癥狀改善率為10%～45%。

不良反應(yīng)主要是骨髓抑制和胃腸道反應(yīng)，其次為皮膚毒性反應(yīng)、疲乏、惡心嘔吐和過(guò)敏反應(yīng)。本組82例患者平均治療3個(gè)周期,白細(xì)胞、血小板下降發(fā)生率與文獻(xiàn)報(bào)道的相近,胃腸道反應(yīng)、皮膚毒性反應(yīng)、疲乏、惡心嘔吐和過(guò)敏反應(yīng)較文獻(xiàn)報(bào)道的稍低[8],可能與我們加強(qiáng)不良反應(yīng)防治有關(guān)?？傮w來(lái)說(shuō),患者可以耐受培美曲塞聯(lián)合奈達(dá)鉑方案化療。

綜上所述,培美曲塞聯(lián)合奈達(dá)鉑是治療晚期非鱗狀非小細(xì)胞肺癌安全有效的一線和二線化療方案之一，可以推薦在臨床使用。

[1] 孫 燕，周際昌.臨床腫瘤內(nèi)科手冊(cè)〔M〕.北京：人民衛(wèi)生出版社，2003：563.

[2] Kelly K,Chansky K,Mack PC，et al.Chemotherapy Outcom-es by Histologic Subtypes of Non-Small-Cell Lung Cancer:Analysis of the Southwest Oncology Group Database for Antimicrotubule-Platinum Therapy〔J〕.Clin Lung Cancer,2013,14(6):627-635.

[3] Brown T,Pilkington G,Bagust A,et al.Clinical effectiveness and cost-effectiveness of first-line chemotherapy for adult patients with locally advanced or metastatic non-small cell lung cancer:a systematic review and economic evaluation〔J〕.Health Technol Assess,2013,17(31):1-278.

[4] Kawano Y,Ohyanagi F,Yanagitani N,et al.Pemetrexed and cisplatin for advanced non-squamous non-small cell lung cancer in japanese patients:phase Ⅱ study〔J〕.Anticancer Res,2013,33(8):3327-3333.

[5] Sobieski MA 2nd,Graham JD,Pappas PS,et al.Reducing the effects of the systemicin flammatory response to cardiopulmonary bypass:can single dose steroids blunt systemic inflammatory response syndrome?〔J〕.ASAIO J,2008,54(2):203-206.

[6] 管忠震,徐瑞華.奈達(dá)鉑臨床研究進(jìn)展〔J〕.中國(guó)腫瘤臨床,2004,31 (13):774-779.

[7] Yamada H,Uchida N,Maekawa R,et al.Sequence-dependent antitumor efficacy of combination chemotherapy with nedaplatin,a newly developed platinum,and paclitaxel〔J〕.Cancer Lett,2001,172(11):17-25.

[8] 彭麗萍,張 倞,吳克雄,等.培美曲塞二線治療晚期非小細(xì)胞肺癌的臨床觀察〔J〕.實(shí)用癌癥雜志,2013,28(3):295-297.