基于局部一致性方法的思慮過(guò)度狀態(tài)患者腦靜息態(tài)功能磁共振研究

吳宏赟 齊向華

1.山東中醫(yī)藥大學(xué)，山東濟(jì)南 250355；2.山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院腦病科，山東濟(jì)南 250011

中醫(yī)七情致病可以引起嚴(yán)重、持續(xù)的心理活動(dòng)紊亂，但疾病一旦發(fā)生，七情就不能反映患者病程中心理因素的作用。這種異于正常的心理、情緒、認(rèn)知等心理信息內(nèi)容即為心理紊亂狀態(tài)，其中思慮過(guò)度狀態(tài)是最常見(jiàn)的心理紊亂狀態(tài)[1]。靜息態(tài)功能磁共振（RS-fMRI）不需要施加外來(lái)刺激，也不需要執(zhí)行任務(wù)，所采集信息被認(rèn)為反映中樞神經(jīng)系統(tǒng)基礎(chǔ)狀態(tài)下自發(fā)功能活動(dòng)。目前尚沒(méi)有關(guān)于思慮過(guò)度狀態(tài)患者腦功能的研究，采用RS-fMRI研究思慮過(guò)度狀態(tài)局部一致性（ReHo）特點(diǎn)，有助于認(rèn)識(shí)思慮過(guò)度狀態(tài)腦功能機(jī)制。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象

選擇山東中醫(yī)藥大學(xué)2012級(jí)在讀碩士及博士研究生40名為研究對(duì)象，均于2013年10～11月接受fMRI掃描。按照《思慮過(guò)度狀態(tài)評(píng)定量表》[2-3]評(píng)分選擇思慮過(guò)度狀態(tài)患者20例，均采用 《愛(ài)丁堡利手問(wèn)卷》定為右利手，患者臨床表現(xiàn)為：終日不間斷的苦思冥想，不能控制自己，對(duì)其周?chē)氖虑椴桓信d趣，悶悶不樂(lè)、健忘；納呆腹脹，或伴有躁動(dòng)不安；脈象結(jié)滯；舌象可見(jiàn)舌邊白涎線。此外，選擇20名性別、年齡匹配的健康志愿者作為對(duì)照組。所有受試者無(wú)fMRI檢測(cè)禁忌證，如體內(nèi)無(wú)金屬植入物、無(wú)幽閉證、無(wú)不自主運(yùn)動(dòng)等。思慮過(guò)度組20例，其中男、女各10例；年齡（26.00±2.25）歲；均為右利手；病程在 3 個(gè)月以上。 健康對(duì)照組20名，其中男、女各10名；年齡 （25.4±1.14）歲；均為右利手。研究經(jīng)山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，受試者均簽署知情同意書(shū)。

1.2 掃描方法

RS-fMRI掃描由山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院磁共振采用飛利浦ACHIEVA 3.0T全身磁共振成像掃描儀完成。檢測(cè)前受試者簽署知情同意書(shū)，研究者向受試者認(rèn)真耐心交待掃描過(guò)程，使其解除對(duì)封閉空間的恐懼心理，并盡量保持平穩(wěn)狀態(tài)。囑受試者除去有金屬或磁性的物品。

受試者仰臥于檢查床上，使用泡沫耳塞、眼罩及海綿墊以盡可能避免受試者受到外界干擾及保持舒適性。囑受試者在掃描過(guò)程中保持閉眼靜息，身體靜止不動(dòng)，均勻呼吸。

功能成像采用梯度回波序列，掃描參數(shù)為：TR=3000 ms，TE=35 ms， 矩陣=128×128，F(xiàn)OV=230 mm×230 mm，翻轉(zhuǎn)角 90°，層厚 5 mm，層間距=0，隔層掃描，共30層，掃描包括全腦以及小腦和腦干。

結(jié)構(gòu)像在常規(guī)三平面定位后采用Tl加權(quán)快速擾相梯度回波序列（FSPGR）行結(jié)構(gòu)像軸位掃描，包括從顱頂?shù)斤B底全腦范圍，掃描參數(shù)為：TR=8.0 ms，TE=3.8 ms，F(xiàn)OV=250 mm×250 mm，矩陣=512×512，翻轉(zhuǎn)角：12°，層厚：1 mm。

1.3 數(shù)據(jù)處理

采用MRI covert將掃描數(shù)據(jù)進(jìn)行分類(lèi)并轉(zhuǎn)換為NIFTI（.hdr/.img）格式；然后采用 DPARSF 軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行預(yù)處理，包括去除前10個(gè)時(shí)間點(diǎn)數(shù)據(jù)、時(shí)間層校正、頭動(dòng)校正、空間標(biāo)準(zhǔn)化、去線性漂移、保留 0.01～0.08 Hz低頻濾波；計(jì)算ReHo后再采用4 mm×4 mm×4 mm半高全寬的高斯核函數(shù)進(jìn)行空間平滑，最終得到每一位受試者的標(biāo)準(zhǔn)化ReHo圖。

采用靜息態(tài)功能磁共振數(shù)據(jù)處理工具包（REST）V 1.8進(jìn)行單樣本和雙樣本T檢驗(yàn)，最終結(jié)果用T圖形式表示。采用 REST1.8 Slice Viewer看圖，P ＜ 0.05，rmm=5，并進(jìn)行alphasim校正。

2 結(jié)果

2.1 思慮過(guò)度組和健康對(duì)照組局部一致性圖像

兩組靜息狀態(tài)下腦區(qū)ReHo增加和ReHo下降情況見(jiàn)圖 1、2。

2.2 兩組差異腦區(qū)局部一致性值比較

圖1 思慮過(guò)度組局部一致性圖

圖2 健康對(duì)照組局部一致性圖

與健康對(duì)照組相比，思慮過(guò)度組在左側(cè)小腦Re-Ho值降低，在左側(cè)顳葉內(nèi)側(cè)、右側(cè)胼胝體下回、左側(cè)下后扣帶回、右側(cè)額上回ReHo值增加 （P＜0.05）。ReHo圖顯示思慮過(guò)度患者較健康受試者左側(cè)小腦ReHo性下降，左側(cè)顳葉內(nèi)側(cè)、右側(cè)胼胝體下回、左側(cè)下后扣帶回、右側(cè)額上回ReHo性升高。見(jiàn)表1、圖3。

表1 各腦區(qū)局部一致性差異

圖3 兩組差異腦區(qū)局部一致性圖

3 討論

在古代經(jīng)驗(yàn)醫(yī)學(xué)時(shí)期，東西方都在整體醫(yī)學(xué)模式指導(dǎo)下，將人與自然、心與身作為整體研究。但在之后的發(fā)展中，東西方醫(yī)學(xué)分道揚(yáng)鑣。中醫(yī)學(xué)繼續(xù)堅(jiān)持“天人相應(yīng)”、“形神一體”的整體觀，西醫(yī)學(xué)走向了重視軀體的“心身分離”生物醫(yī)學(xué)模式，并且在很長(zhǎng)一段時(shí)間內(nèi)取得了巨大成就。但現(xiàn)代生產(chǎn)方式、生活方式、行為方式改變而引起疾病譜和死亡順位的變化對(duì)生物醫(yī)學(xué)模式產(chǎn)生了巨大沖擊。在發(fā)現(xiàn)生物醫(yī)學(xué)模式的缺陷之后，西醫(yī)學(xué)逐漸認(rèn)識(shí)到心理因素對(duì)個(gè)體健康有重要作用。中醫(yī)稱(chēng)之為“七情”病因，但缺乏對(duì)疾病發(fā)生之后、病程中心理因素作用的思考。有鑒于此，結(jié)合文獻(xiàn)研究和臨床經(jīng)驗(yàn)，提出了“心理紊亂狀態(tài)”的概念。中醫(yī)心理狀態(tài)是在傳統(tǒng)臟腑辨證理論的基礎(chǔ)上融入現(xiàn)代心理學(xué)相關(guān)理論而成。心理紊亂狀態(tài)是階段性的一種穩(wěn)態(tài)，這種狀態(tài)是包括時(shí)間和空間兩種狀態(tài)，當(dāng)強(qiáng)烈而持久的情志變化超越了人體生理和心理承受能力，穩(wěn)態(tài)遭到破壞后就形成了異于正常的心理、情緒、認(rèn)知等心理信息內(nèi)容，形成了心理紊亂狀態(tài)，繼而導(dǎo)致疾病的發(fā)生。適度的思慮是日常生活和工作的需要，一旦超出了正常限度則成為思慮過(guò)度。思慮過(guò)度是指過(guò)度地苦思冥想、凝神斂志的過(guò)程，它可以作為一個(gè)狀態(tài)而持續(xù)存在一段時(shí)間，對(duì)人體發(fā)生作用，稱(chēng)之為“思慮過(guò)度狀態(tài)”。既往采用《思慮過(guò)度狀態(tài)評(píng)定量表》相對(duì)客觀的評(píng)定思慮過(guò)度狀態(tài)及評(píng)價(jià)干預(yù)措施效果[2-3]，但對(duì)思慮過(guò)度狀態(tài)腦功能機(jī)制缺少研究。

fMRI可以在生理狀態(tài)下無(wú)創(chuàng)的反映不同腦區(qū)各自的功能狀態(tài)，改變了腦區(qū)功能定位只能依靠動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、尸體解剖的局面，已經(jīng)成為神經(jīng)科學(xué)研究的重要手段。通常狹義fMRI就是指應(yīng)用血氧水平依賴(lài)（BOLD）成像。根據(jù)掃描時(shí)是否執(zhí)行任務(wù)，研究方法目前常分為任務(wù)態(tài)fMRI和靜息態(tài)fMRI。任務(wù)態(tài)fMRI需要受試者密切配合執(zhí)行試驗(yàn)任務(wù)，如果患者無(wú)法配合或配合差，就不能獲取需要的信息或試驗(yàn)結(jié)果不能重復(fù)；而靜息態(tài)fMRI不需要受試者執(zhí)行相應(yīng)的神經(jīng)心理學(xué)任務(wù)，其過(guò)程更容易實(shí)現(xiàn)，不同研究中心的研究結(jié)果一致性和可比性較好。ReHo是RS-fMRI常用的數(shù)據(jù)分析方法，Zang等[4]提出，通過(guò)分析空間上相鄰的多個(gè)體素在同一時(shí)間序列中BOLD信號(hào)波動(dòng)的相似性，以相似性程度反映局部腦區(qū)中神經(jīng)元活動(dòng)的一致性程度。當(dāng)某一功能腦區(qū)處于特定條件下時(shí)，該腦區(qū)的體素具有較高的時(shí)間一致性。ReHo升高提示局部神經(jīng)元活動(dòng)時(shí)間上趨向于同步，ReHo降低則提示局部神經(jīng)元活動(dòng)時(shí)間上趨向于無(wú)序?，F(xiàn)已經(jīng)在多種神經(jīng)精神疾病中應(yīng)用，如注意缺陷多動(dòng)障礙[5]、帕金森病[6]、精神分裂癥[7-8]、抑郁癥[9]、阿爾茨海默病[10]、慢性吸煙[11]等研究。

思慮過(guò)度患者左側(cè)小腦ReHo值降低說(shuō)明小腦功能除了參與軀體平衡和肌肉張力調(diào)節(jié)以及協(xié)調(diào)隨意運(yùn)動(dòng)外，可能與情緒處理也有關(guān)系，比如小腦認(rèn)知情感綜合征。對(duì)兒童的研究表明，小腦和腦干在情感早期發(fā)展過(guò)程中起著重要作用[12]，小腦損害后可以出現(xiàn)情感和認(rèn)知障礙，有關(guān)首發(fā)抑郁癥的研究也得到小腦ReHo值降低[13]。小腦參與情緒調(diào)節(jié)可能是通過(guò)與邊緣系統(tǒng)的聯(lián)系以及下背側(cè)丘腦-小腦-下背側(cè)丘腦環(huán)路和小腦-丘腦-小腦環(huán)路實(shí)現(xiàn)[14]。

本研究得到的5個(gè)腦區(qū)除小腦ReHo值降低外，在左側(cè)顳葉內(nèi)側(cè)、右側(cè)胼胝體下回、左側(cè)下后扣帶回、右側(cè)額上回都表現(xiàn)為ReHo值增加，這4個(gè)腦區(qū)的主要組成部分都屬于邊緣系統(tǒng)。邊緣系統(tǒng)由古皮層、舊皮層演化成的大腦組織以及和這些組織有密切聯(lián)系的神經(jīng)結(jié)構(gòu)和核團(tuán)的總稱(chēng)，參與組成啟動(dòng)和調(diào)節(jié)行為和情感反應(yīng)的復(fù)雜環(huán)路，包括邊緣葉（海馬、海馬旁回、扣帶回、齒狀回、島葉前部和顳極）及與之有密切聯(lián)系的皮質(zhì)下結(jié)構(gòu)（杏仁核、下丘腦、背側(cè)丘腦前核群等）。顳葉內(nèi)側(cè)結(jié)構(gòu)復(fù)雜，包括海馬、杏仁體、海馬旁回和齒狀回等[15]。左側(cè)顳葉內(nèi)側(cè)、右側(cè)胼胝體下回、左側(cè)下后扣帶回、右側(cè)額上回ReHo值升高提示思慮過(guò)度患者在自發(fā)狀態(tài)下邊緣系統(tǒng)功能異常，邊緣系統(tǒng)功能復(fù)雜，與內(nèi)臟活動(dòng)調(diào)節(jié)、情緒調(diào)節(jié)、引起睡眠和參與認(rèn)知活動(dòng)有關(guān)，杏仁核-海馬復(fù)合體是顳葉在情緒認(rèn)知處理過(guò)程中與其他腦功能區(qū)交換信息的核心區(qū)域之一。因此，患者可表現(xiàn)為腹脹納呆等胃腸道癥狀；對(duì)其他周?chē)氖虑椴桓信d趣，悶悶不樂(lè)等情緒異常；健忘等認(rèn)知功能障礙。對(duì)思慮過(guò)度狀態(tài)患者腦功能的研究結(jié)果與臨床癥狀相吻合，為進(jìn)一步研究治療措施、觀察療效的發(fā)生機(jī)制提供了較為客觀的指標(biāo)。下一步研究將基于這些差異腦區(qū)，重點(diǎn)評(píng)估差異腦區(qū)間和差異腦區(qū)與全腦功能連接的變化，以及差異腦區(qū)與《思慮過(guò)度狀態(tài)評(píng)定量表》各維度間的相關(guān)性。

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