一氧化氮在糖尿病腦病發(fā)病機(jī)制中的相關(guān)作用

汪 娟 陳艷瑜 楊剛毅

(重慶市銅梁區(qū)人民醫(yī)院腫瘤腎臟內(nèi)分泌科，重慶 402560)

一氧化氮(NO)被認(rèn)為是連接糖尿病(DM)神經(jīng)病變血管學(xué)說(shuō)與代謝學(xué)說(shuō)的橋梁，在DM中樞神經(jīng)病變的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮重要作用。研究發(fā)現(xiàn)DM腦病(DE)大鼠腦組織中一氧化氮合酶(NOS)活性增加，NO水平升高，NOS mRNA表達(dá)顯著升高，過(guò)多的NO導(dǎo)致神經(jīng)元損害〔1，2〕。NO的代謝失衡可導(dǎo)致DE大鼠學(xué)習(xí)記憶功能減退。本文就NO代謝失常在DE發(fā)病機(jī)制中的作用做一綜述。

1 NO的來(lái)源

NO是由左旋精氨酸和分子氧在NOS催化下生成的一種小分子氣體自由基，在體內(nèi)的生物半衰期僅數(shù)秒鐘，故NO的作用與NOS密切相關(guān)。NOS分為神經(jīng)元型(nNOS)、內(nèi)皮細(xì)胞型(eNOS) 和誘導(dǎo)型(iNOS)。前兩者依賴Ca2+和鈣調(diào)素(CaM)激活，在正常情況下即有表達(dá)產(chǎn)生少量NO；iNOS是非鈣依賴性酶，在正常情況下表達(dá)很少或不表達(dá)，但在高血糖、糖化終末產(chǎn)物(AGEs)、氧化應(yīng)激、缺血及缺氧等因素刺激下表達(dá)產(chǎn)生大量NO。生理狀態(tài)下，NO可作為血管舒張因子擴(kuò)張血管及信使分子介導(dǎo)神經(jīng)細(xì)胞信息傳遞等；病理狀態(tài)下，NO作為一種自由基可通過(guò)損傷生物大分子對(duì)細(xì)胞造成損害，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡或壞死。

2 NO在DE發(fā)病機(jī)制中的作用

2.1血管性因素

2.1.1腦血管改變 DM時(shí)大腦的血管內(nèi)皮功能和血小板凝集功能障礙加重，導(dǎo)致血管內(nèi)皮增殖和血漿黏稠度增加，從而出現(xiàn)腔隙性腦梗死及腦血栓等并發(fā)癥〔3〕。實(shí)驗(yàn)〔4〕發(fā)現(xiàn)，DM還能影響血腦屏障，表現(xiàn)血腦屏障的完整性被破壞及血腦屏障通透性受影響。DM腦血管的通透性明顯增加，但是腦血流量和腦血管表面積明顯減少。高血糖可通過(guò)NO的毒性作用加重腦缺血性損傷。在腦缺血早期，eNOS介導(dǎo)生成的NO通過(guò)擴(kuò)張血管改善缺血區(qū)的血液供應(yīng)，具有短時(shí)保護(hù)性作用，但隨著NO的大量產(chǎn)生，由nNOS和iNOS介導(dǎo)的神經(jīng)毒性效應(yīng)很快占優(yōu)勢(shì)，分別在腦缺血進(jìn)展期和晚期介導(dǎo)神經(jīng)毒性作用，造成神經(jīng)元的損傷〔5，6〕。

2.2非血管性因素

2.2.1突觸可塑性的改變 海馬是學(xué)習(xí)記憶的重要神經(jīng)中樞，其突觸可塑性增強(qiáng)現(xiàn)象，即長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)(LTP)的誘導(dǎo)和維持是學(xué)習(xí)記憶的神經(jīng)基礎(chǔ)和分子機(jī)制。NO以逆行遞質(zhì)的方式對(duì)LTP的誘導(dǎo)與維持中起重要作用，抑制NOS可導(dǎo)致學(xué)習(xí)記憶功能減退〔9〕。DM時(shí)持續(xù)的高血糖狀態(tài)可引起谷氨酸增加，N-甲基-D-天冬氨酸受體(NMDA)受體功能異常，Ca2+含量升高刺激Ca2+/CaM依賴性nNOS活性增高，NO生成過(guò)多導(dǎo)致海馬LTP增強(qiáng)〔10，11〕。柳剛等〔12〕發(fā)現(xiàn)DM大鼠海馬NOS活性及含量與學(xué)習(xí)及記憶能力呈負(fù)相關(guān)，而正常大鼠海馬NOS活性及含量與學(xué)習(xí)及記憶能力呈正相關(guān)。適量的NO維持正常的學(xué)習(xí)記憶功能，DM時(shí)高血糖導(dǎo)致產(chǎn)生過(guò)量的NO，毒性作用誘發(fā)神經(jīng)元損傷，使大鼠學(xué)習(xí)記憶能力減弱，出現(xiàn)DE癥狀。

2.2.2鈣穩(wěn)態(tài)的破壞 DM可以損害神經(jīng)元Ca2+的穩(wěn)態(tài)，鈣穩(wěn)態(tài)失衡導(dǎo)致神經(jīng)元損傷，樹突萎縮并最終死亡，細(xì)胞間突觸聯(lián)系逐漸失去，腦回路逐漸破壞，導(dǎo)致學(xué)習(xí)和記憶能力大大降低，從而出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙。Ca2+-Mg2+-ATP酶是細(xì)胞內(nèi)Ca+2濃度的重要調(diào)節(jié)劑，NO所致的Ca2+超載可能與以下因素有關(guān)：NO致腦細(xì)胞能量代謝障礙，ATP缺乏，Ca2+-Mg2+-ATP酶功能受到抑制，排鈣減少，使細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度增加；NO促使興奮性神經(jīng)遞質(zhì)釋放，激活NMDA受體門控Ca2+通道，導(dǎo)致Ca2+大量?jī)?nèi)流〔13〕；NO與氧自由基共同作用，使細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)受損，膜通透性增加，細(xì)胞外大量的Ca2+被動(dòng)擴(kuò)散至腦細(xì)胞內(nèi)；NO致線粒體損傷，線粒體的貯鈣能力下降，加劇細(xì)胞內(nèi)Ca2+超載。DM時(shí)NO生成增加，造成大量的Ca2+內(nèi)流造成細(xì)胞水腫，線粒體破壞，激活某些Ca2+依賴性蛋白酶如Caspase-3，參與神經(jīng)元凋亡。

2.2.3胰島素抵抗(IR) 研究表明，胰島素本身也是導(dǎo)致年齡相關(guān)性記憶減退和DE的發(fā)病機(jī)制之一〔14〕。IR能在高血糖臨床癥狀之前10～20年前被檢測(cè)出來(lái)，IR是因?yàn)橐葝u素受體對(duì)胰島素的興奮性降低，胰島β細(xì)胞分泌高水平胰島素去補(bǔ)償下降的胰島素受體功能。盡管大腦中的胰島素受體有不同的結(jié)構(gòu)和功能，但證據(jù)顯示過(guò)度的胰島素水平與中樞神經(jīng)功能下降有關(guān)系，DM導(dǎo)致胰島素敏感性及其受體的紊亂將對(duì)認(rèn)知功能起著不良影響，但其具體的機(jī)制目前尚不清楚〔14，15〕。研究發(fā)現(xiàn)高糖血癥可誘導(dǎo)胰島iNOS激活，NO可抑制葡萄糖刺激的胰島素分泌〔16〕，施加NO氣體或NO供體可抑制葡萄糖刺激的胰島素分泌，NOS抑制劑則增加葡萄糖刺激的胰島素分泌。NO可能是葡萄糖刺激的胰島素分泌的反饋抑制因子。NO可以通過(guò)導(dǎo)致胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路重要分子異常而影響胰島素發(fā)揮正常的生物學(xué)效應(yīng)，從而介導(dǎo)了外周組織IR的發(fā)生。

3 展 望

NO與DE的發(fā)生有著密切關(guān)系，是多種因子致DE的重要介質(zhì)。因此，深入研究NO致DE的機(jī)制，利用NOS抑制劑或NO清除劑及時(shí)抑制NO的過(guò)量表達(dá)或清除過(guò)量表達(dá)的NO為DE的治療提供了新的契機(jī)。但NO具有廣泛的生物學(xué)作用，參與了眾多的生理、病理過(guò)程，如何區(qū)分NO的病理作用和生理作用的界限，從而解決準(zhǔn)確利用NO清除劑/NOS抑制劑抑或NO供體等進(jìn)行相應(yīng)治療的問(wèn)題，有待深入研究。

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