調(diào)強(qiáng)放療聯(lián)合紫杉醇及恩度治療老年局部晚期非小細(xì)胞肺癌的臨床療效

王 嵐 劉 暢 鞏傳鳳

(吉林省腫瘤醫(yī)院，吉林 長春 130021)

我國目前對局部晚期非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)的治療以同步化放療為主。但由于老年患者常合并心、腦血管等多種疾病，較難耐受常規(guī)化療和大面積常規(guī)放療，故探討一種適合老年肺癌的綜合治療方法非常重要。眾多學(xué)者進(jìn)行了各種放化同步治療的臨床研究〔1〕，但國內(nèi)目前尚無調(diào)強(qiáng)放療聯(lián)合紫杉醇及恩度治療老年局部晚期NSCLC 的臨床報(bào)道。本研究回顧性分析調(diào)強(qiáng)放療聯(lián)合紫杉醇及恩度治療老年局部晚期NSCLC 的近期療效及毒副作用。

1 材料與方法

1.1一般資料 將2009年7月至2011年1月我院收治的符合條件的75例老年NSCLC患者分為調(diào)強(qiáng)加紫杉醇加恩度治療組(調(diào)強(qiáng)+紫+恩組)37例和適形放療治療組(適形組)38例。所有患者均符合以下條件：年齡65～85歲；預(yù)計(jì)生存時(shí)間≥3個(gè)月；經(jīng)病理組織學(xué)證實(shí)的NSCLC患者，KPS 評分≥70 分，經(jīng)胸部CT、腦MR、ECT及超聲證實(shí)為 ⅢA/ⅢB期(不包括胸腔積液)的初治患者；血常規(guī)、肝腎功及心電圖均無放化療及應(yīng)用恩度禁忌證。調(diào)強(qiáng)+紫+恩組：男22例，女15例，中位年齡 74歲，ⅢA期17例，ⅢB期20例；肺腺癌19例，肺鱗癌18例。適形組：男24例，女14例，中位年齡 71歲，ⅢA期23例，ⅢB期15例；肺腺癌15例，肺鱗癌23例。兩組基本資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2放療方法 適形放療：在模擬CT機(jī)下進(jìn)行定位，CT掃描，層厚3 mm。靶區(qū)勾畫: 大體腫瘤體積(GTV) 為臨床和影像學(xué)檢查所能確定的腫瘤范圍，包括原發(fā)腫瘤GTV和受累區(qū)域轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)GTV;臨床靶體積(CTV)為GTV外放6～8 mm(鱗癌為6 mm，腺癌為8 mm)，計(jì)劃靶體積(PTV) 根據(jù)擺位誤差和呼吸動度決定。放射源采用6 MV-X線直線加速器。計(jì)劃標(biāo)準(zhǔn)為90％ PTV達(dá)處方劑量。采用3～7個(gè)野進(jìn)行適形放療。照射劑量60～66 Gy，1.8～2.0 Gy/次，1次/d，5 d/w。調(diào)強(qiáng)放療(MRT):在模擬CT機(jī)下定位，CT掃描，層厚3 mm，肺窗下可見的原發(fā)腫瘤區(qū)域?yàn)镚TVnx; 肺門、縱隔及鎖上腫大淋巴結(jié)為GTVnd; CTV為GTV 外放6～8 mm( 鱗癌為6 mm，腺癌為8 mm)，加上受侵的淋巴結(jié)引流區(qū); GTVnx、GTVnd 及CTV 向頭腳方向外擴(kuò)1 cm，向其他方向外擴(kuò)0.5 cm 為PGTVnx、PGTVnd 及PTV。95％ PGTVnx、PGTVnd及PTV分別予60～70 Gy、60～70 Gy及50～60 Gy。1.8～2.0 Gy/次，1次/d，5 d/w。以上兩組危及器官劑量限制:雙肺V20≤25％，脊髓PRVmax≤45 Gy，心臟V30≤40％，心臟V40≤20％。

1.3同步化療及恩度治療 調(diào)強(qiáng)放療第2天開始，給予紫杉醇60 mg(加入生理鹽水250 ml中，靜滴3 h)每周1次;化療前12 h口服地塞米松7.5 mg，于紫杉醇前0.5 h靜脈滴注地塞米松10 mg、西米替丁300 mg、雷莫司瓊300 mg，肌肉注射異丙嗪25 mg。第1周期化療第1天(調(diào)強(qiáng)放療第2天)開始，恩度15 mg/d，連續(xù)靜點(diǎn)14 d(恩度15 mg+生理鹽水500 ml，靜滴3～4 h)。

1.4評價(jià)指標(biāo) 治療期間每日觀察早期反應(yīng)，治療過程中出現(xiàn)白細(xì)胞、紅細(xì)胞、血紅蛋白及血小板下降者給予粒細(xì)胞集落刺激因子、益比奧及特比澳對癥治療。放療后1個(gè)月，按世界衛(wèi)生組織(WHO)實(shí)體瘤近期療效標(biāo)準(zhǔn)評價(jià)。完全緩解(CR)加部分緩解(PR)合計(jì)為有效。骨髓抑制按WHO分級標(biāo)準(zhǔn)〔2〕，放射性食管炎及放射性肺炎按RTOG/EORCT分級標(biāo)準(zhǔn)〔3〕判定。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS12.10軟件運(yùn)用Pearsonχ2檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.1兩組近期療效比較 見表1。

2.2兩組1年及2年生存率比較 見表2。

2.3兩組急性毒性反應(yīng)比較 見表3。

表1 兩組近期療效比較〔n(％)〕

表2 兩組1年及2年生存率比較〔n(％)〕

表3 兩組不良反應(yīng)比較〔n(％)〕

3 討 論

肺癌的發(fā)病率40歲以后逐年上升，70歲達(dá)高峰，老年肺癌的比例逐漸增高。NSCLC約占肺癌的80％左右，預(yù)后較差，5年生存率僅13％～15％。由于肺癌早期診斷比較困難，因而臨床所見多為局部晚期患者，失去手術(shù)機(jī)會。對于老年局部晚期NSCLC患者，放化療聯(lián)合優(yōu)于單純放療，同期放化療優(yōu)于序貫放化療已成共識〔4〕。

放療是不能手術(shù)治療的NSCLC的主要治療手段之一，提高肺癌局部控制率，同時(shí)最大限度地減少正常組織的損傷程度，降低放療遠(yuǎn)期并發(fā)癥的發(fā)生率，是放射治療肺癌的目標(biāo)。常規(guī)的二維放療由于照射野大，過多的正常肺組織、食管和心臟等重要器官被包括在照射野內(nèi)，受放射性肺炎等并發(fā)癥的限制，照射劑量難以有較大的提高，且對局部正常組織的近期和遠(yuǎn)期不良反應(yīng)不容忽視。所以，老年肺癌患者多采用適形放療和調(diào)強(qiáng)放療。3D適形放療(3D-CRT)是一種高精度的放射治療，利用CT圖像重建三維的腫瘤結(jié)構(gòu)，通過在不同方向設(shè)置一系列不同的照射野，并采用與病灶形狀一致的適形擋鉛，使得高劑量區(qū)的分布形狀在三維方向(前后、左右、上下方向)與靶區(qū)形狀一致，同時(shí)使病灶周圍正常組織的受量降低。IMRT即調(diào)強(qiáng)適形放射治療是適形放療的一種，要求輻射野內(nèi)劑量強(qiáng)度按一定要求進(jìn)行調(diào)節(jié)。它是在各處輻射野與靶區(qū)外形一致的條件下，針對靶區(qū)三維形狀和要害器官與靶區(qū)的具體解剖關(guān)系對束強(qiáng)度進(jìn)行調(diào)節(jié)，單個(gè)輻射野內(nèi)劑量分布不均勻但是整個(gè)靶區(qū)體積內(nèi)劑量分布比3D-CRT治療更均勻。3D-CRT與MRT的主要區(qū)別是：3D-CRT主要是指射線束的形狀能完全適應(yīng)腫瘤的形狀，但照射野內(nèi)的劑量均勻。MRT是在3D-CRT技術(shù)基礎(chǔ)上發(fā)展起來的，除了完全具備3D-CRT的優(yōu)點(diǎn)外，照射野內(nèi)的劑量強(qiáng)度可以按治療腫瘤的需要調(diào)節(jié)，放療在給整個(gè)腫瘤照射的同時(shí)可以對容易復(fù)發(fā)的部位更強(qiáng)照射?？偟恼f來，與3D-CRT相比，MRT在控制腫瘤和保護(hù)周圍正常組織兩方面都有優(yōu)勢，特別對于肺癌腫塊距離關(guān)鍵器官(如脊髓)較近時(shí)優(yōu)勢更為明顯。也就是說，3D-CRT可以最大限度提高靶區(qū)劑量，達(dá)到最佳的放療效果，同時(shí)可最大限度保護(hù)正常組織，降低放療反應(yīng)，這對于老年人來說意義重大。

化療也是NSCLC的主要手段之一，但老年患者由于生理功能減退，肝臟、腎臟、骨髓等重要臟器功能減退，導(dǎo)致藥物對機(jī)體的影響明顯不同于中青年患者。同時(shí)，老年患者基礎(chǔ)疾病較多，因而治療具有特殊性。臨床研究表明：單藥與最佳支持治療相比具有優(yōu)勢，且單藥與聯(lián)合化療相比在中位生存期、腫瘤進(jìn)展時(shí)間方面無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔5〕。考慮老年患者化療的耐受性差，依從性差，我們選擇毒副反應(yīng)較溫和的新一代化療藥物紫杉醇。紫杉醇是從紅豆杉屬植物中分離的天然抗腫瘤藥，為新型抗微管藥物，在放療的同時(shí)可以起到放療增敏的作用。紫杉醇每周方案同步放、化療的依據(jù)：①紫杉醇的抗癌作用是時(shí)間依賴性，延長藥物與腫瘤細(xì)胞的接觸時(shí)間可以增加細(xì)胞毒作用〔6〕；②紫杉醇維持血濃度在0.01～0.05 μmol/L 所需的劑量，每周方案較常規(guī)方案更低〔7〕；③紫杉醇通過G2/M阻滯而產(chǎn)生放射增敏作用〔8〕。另外，筆者刻意在放療過程中使用含紫杉類的同步化療方案，因?yàn)橐褂眉に?，也預(yù)防和減少放射性肺炎的發(fā)生。

腫瘤血管的生長是一種病理性表現(xiàn)〔9〕，促血管生成因子的作用占主導(dǎo)地位，如果選擇血管抑制劑這一靶點(diǎn)進(jìn)行治療將使治療更安全、毒副作用更小。恩度能夠特異性抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖和腫瘤生長，其機(jī)制包括: 影響血管內(nèi)皮生長因子傳導(dǎo)通路和蛋白水解酶的活性，對內(nèi)皮細(xì)胞遷移產(chǎn)生影響，誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，調(diào)節(jié)細(xì)胞的生長周期以及下調(diào)處于生長的內(nèi)皮細(xì)胞的許多基因和其產(chǎn)物等，因而具有抗腫瘤血管生成的作用〔10〕。實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)抗腫瘤血管新生或抗血管靶向治療都有放療增效的作用〔11〕。恩度是目前已知作用最強(qiáng)的內(nèi)源性血管生成抑制物，體外及動物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)恩度對活化的腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞有特異的細(xì)胞毒作用并抑制其遷移、阻斷腫瘤新生血管形成，對動物原發(fā)瘤、移植瘤均有明顯的抑瘤作用。研究還表明，恩度不僅對多種腫瘤有作用，而且反復(fù)使用不會產(chǎn)生抗藥性，尤其是沒有明顯毒副反應(yīng)〔12，13〕，更加適合老年腫瘤患者應(yīng)用。

老年局部晚期NSCLC的治療是以延長生存時(shí)間，改善生活質(zhì)量為原則。 紫杉醇、恩度與調(diào)強(qiáng)放療聯(lián)合應(yīng)用治療老年局部晚期NSCLC 有其合理性，三者互相補(bǔ)充，協(xié)同發(fā)揮抗腫瘤作用，且老年患者有較好的耐受性，通過改善局部控制和消滅微小轉(zhuǎn)移灶，提高生存率，臨床應(yīng)用安全，值得臨床推廣。

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