老年急性ST段抬高型心肌梗死患者圍術(shù)期替羅非班不同給藥方法比較

趙玉君 王東穎 董秋立 王忠明 胡 靖 馬瀟瀟 劉少云 孔立茶 張海濤 支立梅

(華北石油管理局總醫(yī)院心內(nèi)二科，河北 任丘 062552)

直接經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入(PCI)圍術(shù)期使用血小板糖蛋白(GP)Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑(GPI)可以減少主要心臟不良事件發(fā)生。有研究證實(shí)STEMI患者從急診室即開始經(jīng)靜脈給予負(fù)荷劑量GPI可以改善造影結(jié)果〔1〕，最近研究發(fā)現(xiàn)急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者在導(dǎo)管室完成冠狀動(dòng)脈造影后冠狀動(dòng)脈內(nèi)給予負(fù)荷劑量依非巴肽可以增加局部藥物濃度，增加血小板抑制率，可能獲得更好的臨床結(jié)果〔2〕。GPIs在直接PCI圍術(shù)期具體應(yīng)用時(shí)機(jī)、給藥方式目前仍無定論。老年STEMI由于高齡，高出血風(fēng)險(xiǎn)及伴隨疾病多等原因，在再灌注治療時(shí)多選擇PCI，但高齡患者在直接PCI圍術(shù)期應(yīng)用替羅非班的具體時(shí)機(jī)、方法仍存在較大爭論。目前尚缺乏在這部分患者中GPI對造影結(jié)果和左室功能的研究。

1 資料與方法

1.1入選和排除標(biāo)準(zhǔn) 入選標(biāo)準(zhǔn)：①入院前12 h有典型急性心肌梗死癥狀；②符合行直接PCI的條件；③年齡>60歲；④心電圖表現(xiàn)相鄰導(dǎo)聯(lián)ST抬高0.1 mv。⑤簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：之前有心肌梗死病史;曾經(jīng)行PCI術(shù)或者冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)；左束支傳導(dǎo)阻滯；出血素質(zhì)； 入院時(shí)曾經(jīng)因?yàn)楸敬尾∽冃腥芩ㄖ委煟唤谀X梗死；未控制的高血壓；近期外科手術(shù)； 近期口服抗凝藥物或者已知對替羅非班、阿司匹林、氯吡格雷或者肝素有禁忌證。

1.2方法 符合條件的患者入選后隨機(jī)平均將患者分為上游靜脈組：在急診室開始經(jīng)靜脈使用替羅非班和下游冠狀動(dòng)脈組導(dǎo)管室在診斷性冠狀動(dòng)脈造影結(jié)束后經(jīng)指引導(dǎo)管冠狀動(dòng)脈內(nèi)注射替羅非班。替羅非班的使用劑量為10 μg/kg作為負(fù)荷劑量，>3 min注射完畢，接下來0.15 μg·kg-1·min-1共持續(xù)靜點(diǎn)36 h。隨機(jī)分組后所有患者在急診室接受阿司匹林300 mg和氯吡格雷300 mg。所有患者置入支架后均口服阿司匹林300 mg/d、氯吡格雷75 mg/d并進(jìn)行隨訪。兩組患者一般臨床特征見表1。

表1 患者的基本臨床特征〔n(％)，n=105〕

1.3觀察指標(biāo)

1.3.1實(shí)驗(yàn)室指標(biāo) 血清肌酸激酶(CK)，血清肌酸磷酸激酶同工酶(CK-MB)，每隔6 h重復(fù)檢測，直至術(shù)后24 h。心電圖和代謝性指標(biāo)及12導(dǎo)聯(lián)心電圖在入院時(shí)、術(shù)前和術(shù)后180 min分別進(jìn)行描計(jì)、ST段升高總計(jì)計(jì)算最明顯的相鄰3個(gè)導(dǎo)聯(lián)ST升高。ST段抬高定義為使用分規(guī)測量J點(diǎn)后60 ms抬高>0.1 mV。ST段回落(在PCI術(shù)后60 min內(nèi))定義為PCI術(shù)前或術(shù)后值同入院時(shí)ST段抬高的總和比值。完全ST段回落定義為在再血管化治療后60 min內(nèi)ST回落>70％。

1.3.2左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF) 使用超聲心動(dòng)圖評價(jià)，在到達(dá)急診室和一個(gè)月后分別進(jìn)行兩次檢查，室壁運(yùn)動(dòng)計(jì)分1～5依據(jù)16節(jié)段模型和室壁運(yùn)動(dòng)積分指數(shù)(WMSI)。

1.3.3記錄時(shí)間間隔 記錄從胸痛開始到到達(dá)急診室的時(shí)間，從到達(dá)急診室到開始使用替羅非班的時(shí)間，從開始使用替羅非班到血管成形術(shù)球囊第一次擴(kuò)張的時(shí)間；從入門到球囊擴(kuò)張的時(shí)間。

1.3.4療效分析 主要和次要出血事件。血小板減少定義為血小板計(jì)數(shù)<10×104/mm3。出院后的隨訪包括至少一次電話隨訪，隨訪內(nèi)容包括主要臨床不良事件(MACE)包括(死亡、再次心肌梗死、再次PCI術(shù)、冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)、腦卒中)。造影結(jié)果的分析包括術(shù)前及術(shù)后的TIMI血流，校正的TIMI計(jì)幀數(shù)(cTFC)，TIMI心肌灌注分級(TMPG)。這些結(jié)果由不知情的兩位獨(dú)立的觀察者完成。如果兩者不統(tǒng)一則取平均數(shù)。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行χ2檢驗(yàn)或Fisher精確檢驗(yàn)，兩組間連續(xù)性計(jì)量資料比較，參數(shù)檢驗(yàn)用非配對t檢驗(yàn)，非參數(shù)檢驗(yàn)用Mann-Whitney U檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.1血管造影結(jié)果 兩組之間PCI初始TIMI 3級比率上游靜脈組高于下游冠狀動(dòng)脈組(P=0.01)，cTFC(P=0.001)和MBG 2或3級比率(P=0.02)，上游靜脈組和下游冠狀動(dòng)脈組在手術(shù)操作時(shí)間無明顯差異(P=0.54)。兩組之間術(shù)后IRA開通率的差別無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，術(shù)后上游靜脈組MBG2或3級明顯低于下游冠狀動(dòng)脈組(P=0.001)。兩組之間的術(shù)后cTFC上游靜脈組明顯低于下游冠狀動(dòng)脈組(P= 0.001)。見表2。

2.2心電圖和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo) PCI術(shù)后60 min的ST完全回落例數(shù)在下游冠狀動(dòng)脈組比上游靜脈組更加明顯53例vs37例，(P=0.03)。下游冠狀動(dòng)脈組平均增加EF值較上游靜脈組明顯〔(8±7)％vs(6±7)％，P=0.02〕。下游冠狀動(dòng)脈組平均增加完壁運(yùn)動(dòng)分?jǐn)?shù)指數(shù)明顯高于上游靜脈組〔(0.4±0.3)vs(0.3±0.3)，P=0.03〕。

2.3隨訪結(jié)果 共15例患者發(fā)生MACE事件。PCI術(shù)后1個(gè)月內(nèi)死亡者上游靜脈組3 例(1 例由于心源性休克,1 例死于猝死和1例死于致命性再次心肌梗死)和下游冠狀動(dòng)脈組6例(4例死于心源性休克,1例死于游離壁破裂,1例死于致命性再次心肌梗死)。 兩組MACE發(fā)生率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P均>0.05)。見表3。

表2 血管造影結(jié)果〔n(％)，n=105〕

表3 兩組不良事件發(fā)生情況〔n(％)，n=105〕

3 討 論

老年患者尤其是>75歲的患者，由于并發(fā)癥較多在介入治療的圍術(shù)期如何使用GPI是目前尚未解決的問題，唐玉龍〔3〕在老年急性心肌梗死患者行直接PCI圍術(shù)期使用替羅非班獲得良好的遠(yuǎn)期療效，Montalescot等〔4〕進(jìn)行Meta分析總結(jié)了6個(gè)隨機(jī)研究，表明在行直接PCI的STEMI患者中上游靜脈使用GPIs較導(dǎo)管室內(nèi)開始經(jīng)靜脈給予負(fù)荷量GPIs可以增加梗死冠狀動(dòng)脈開通率，并有改善臨床結(jié)果的趨勢。

本研究發(fā)現(xiàn)初始TIMI3級血流比率上游靜脈組明顯高于下游冠狀動(dòng)脈組，同Montalescot等〔4〕的研究結(jié)果一致。但是，后期Song等〔5〕卻發(fā)現(xiàn)上游靜脈使用替羅非班在6個(gè)月時(shí)用DE-MRI評價(jià)并未減少梗死面積，僅在轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)間長的患者中獲益更多。從而引發(fā)在STEMI患者行直接PCI圍術(shù)期最佳的給藥時(shí)機(jī)的爭論。美國心臟病學(xué)會ACC/AHA關(guān)于STEMI指南部分指出STEMI患者在到達(dá)導(dǎo)管室之前開始使用GPIs作用不確定〔6〕。冠狀動(dòng)脈內(nèi)給藥可以提高局部藥物濃度數(shù)百倍，有多項(xiàng)研究證實(shí)〔7，8〕，冠狀動(dòng)脈內(nèi)注射阿西單抗較導(dǎo)管室內(nèi)靜脈注射負(fù)荷劑量阿西單抗可以改善造影結(jié)果，減少30 d死亡率及靶血管再血管化治療，同時(shí)可以減少六個(gè)月時(shí)心梗面積改善左室功能。有文獻(xiàn)〔9〕證實(shí)STEMI患者行直接PCI圍術(shù)期使用替羅非班和依非巴肽在綜合死亡率、非致死性再梗死和住院期間主要出血性事件方面并不次于阿昔單抗。

本研究發(fā)現(xiàn)，在初始的血管造影結(jié)果方面，上游靜脈組明顯改善而在反映心肌水平灌注的術(shù)后cTFC 、ST段完全回落率和TMPG方面下游冠狀動(dòng)脈組顯示出明顯的優(yōu)勢。冠狀動(dòng)脈內(nèi)注射替羅非班所獲得的益處也許可能是因?yàn)椴∽兙植坑泻芨叩乃幬餄舛?，更加完全地阻斷血小板聚集的最后通路。從而溶解斑塊破裂處的血栓和微血栓組織防止其進(jìn)一步流到下游的微循環(huán)。因此本文要求在冠狀動(dòng)脈導(dǎo)引導(dǎo)絲通過靶病變處后再給予負(fù)荷劑量的替羅非班，從而獲得更高的局部藥物濃度。另外，冠狀動(dòng)脈內(nèi)注射替羅非班可以獲得較常規(guī)靜脈內(nèi)注射替羅非班更加完全的血小板抑制率〔10〕，另一個(gè)可能機(jī)制是增高的局部藥物濃度可能與GPIs的抗炎機(jī)制有關(guān)。

冠狀動(dòng)脈內(nèi)應(yīng)用替羅非班代價(jià)是可能增加出血并發(fā)癥，但本研究中并未發(fā)現(xiàn)明顯增加的TIMI分級的出血并發(fā)癥。本研究顯示行直接PCI的老年STEMI患者下游在導(dǎo)管室內(nèi)經(jīng)冠狀動(dòng)脈注射替羅非班和在上游急診室經(jīng)靜脈注射替羅非班比較，雖然初始的心外膜下大血管開通并未見明顯優(yōu)勢，但是在術(shù)后心肌灌注方面表現(xiàn)明顯優(yōu)勢?？赡芘c更小的梗死面積及1月隨訪時(shí)左室功能的改善有關(guān)。

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