老年多發(fā)性骨髓瘤患者血清增殖誘導(dǎo)配體、可溶性細(xì)胞間黏附分子-1、血小板生成素和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子表達(dá)水平

王 歡 陳 曦 劉艷春 劉慶榮

(唐山工人醫(yī)院，河北 唐山 063000)

多發(fā)性骨髓瘤主要特征是惡性變的細(xì)胞分泌大量單克隆免疫球蛋白。由于樹突細(xì)胞是重要的抗原遞呈細(xì)胞，在激發(fā)和控制獲得性免疫反應(yīng)的程度和范圍中起重要的作用，也是免疫應(yīng)答的起始細(xì)胞〔1,2〕，因此與其相關(guān)的蛋白，可能是促使骨髓瘤發(fā)生和發(fā)展的因子〔3〕。血清增殖誘導(dǎo)配體(APRIL)、可溶性細(xì)胞間黏附分子(sICAM)-1、血小板生成素(TPO)和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)均為此類相關(guān)蛋白，骨髓瘤患者四種蛋白血清表達(dá)升高〔4～7〕，四者對(duì)病變有一定促進(jìn)作用。本文關(guān)注APRIL、sICAM-1、TPO和VEGF在老年人多發(fā)性骨髓瘤中的表達(dá)及其相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1一般資料 我院確診為多發(fā)性骨髓瘤的老年患者67例作為觀察組，均符合WHO中的診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①其他器官或系統(tǒng)有惡性腫瘤；②有風(fēng)濕免疫性疾??；③觀察過程中自愿放棄治療或轉(zhuǎn)院。男37例，女30例；年齡60～86歲，平均69.0歲。選取體檢證實(shí)為健康的78例老年人作為對(duì)照組，男39例，女39例；年齡60～71歲，平均63.4歲。兩組一般臨床資料無(wú)明顯差別。

1.2APRIL、sICAM-1、TPO和VEGF的檢測(cè) 觀察組確診后次日清晨抽取靜脈血5 ml，分離血清后置于-20℃冰箱中存放待檢。對(duì)照組常規(guī)抽取空腹靜脈血5 ml，處置及保存方法同上。APRIL、sICAM-1、TPO和VEGF試劑均購(gòu)自博奧森生物科技有限公司，樣本均于1 w內(nèi)集中檢測(cè)，檢測(cè)均應(yīng)用ELISA法，嚴(yán)格質(zhì)量控制，努力減少誤差。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SAS6.12軟件進(jìn)行方差分析和t檢驗(yàn)、SNK兩兩比較、線性相關(guān)分析。

2 結(jié) 果

2.1兩組APRIL、sICAM-1、TPO和VEGF表達(dá)量的比較 觀察組APRIL、sICAM-1、TPO和VEGF表達(dá)量明顯高于對(duì)照組(均P<0.05)。見表1。

表1 兩組APRIL、sICAM-1、TPO和VEGF表達(dá)的比較±s)

2.2觀察組不同分期患者血清中APRIL、sICAM-1、TPO和VEGF表達(dá)的比較 觀察組APRIL、sICAM-1、TPO和VEGF的表達(dá)與分期相關(guān)。見表2。

表2 觀察組不同分期患者血清中APRIL、sICAM-1、TPO和VEGF表達(dá)的比較±s)

2.3觀察組血清中APRIL、sICAM-1、TPO和VEGF表達(dá)的相關(guān)性 APRIL和sICAM-1(r=0.47，P=0.011 3)、APRIL和TPO(r=0.49,P=0.011 0)、APRI和VEGF(r=0.48,P=0.012 4)的表達(dá)均具正相關(guān)。

3 討 論

多發(fā)性骨髓瘤最常發(fā)生于老年人，是發(fā)生在骨髓的多灶性漿細(xì)胞惡性腫瘤，其特點(diǎn)是血清中存在克隆性蛋白、骨骼溶解性破壞、病理性骨折、骨痛、高鈣血癥、貧血?；颊卟∽儼l(fā)展過程中變化較大，從局限性、惰性到侵襲和擴(kuò)散性生長(zhǎng)，并出現(xiàn)多個(gè)器官漿細(xì)胞的浸潤(rùn)、漿細(xì)胞白血病及異常免疫球蛋白在組織沉積引起病變?；颊哐搴湍蛑谐霈F(xiàn)較多成分的改變，如M蛋白、γ球蛋白等。因此研究血清中相關(guān)蛋白的表達(dá)有重要意義〔8,9〕。APRIL在正常組織中含量較低，在體內(nèi)、外能刺激腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。楊春蘭等〔10〕通過研究APRIL在非霍奇金病中的表達(dá)，認(rèn)為其表達(dá)可能與腫瘤的預(yù)后及惡性程度相關(guān)。ICAM-1是一種黏附相關(guān)的蛋白，在惡性腫瘤中的表達(dá)常升高。ICAM-1的結(jié)構(gòu)上有5個(gè)免疫球蛋白樣功能區(qū)、1個(gè)跨膜區(qū)和1個(gè)胞質(zhì)功能區(qū)、主要分布于白細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、上皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞和部分腫瘤細(xì)胞中，其配體為B2整合素LFA和MAC〔11〕。ICAM-1表達(dá)升高時(shí)可以選擇性地促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移過程中與浸潤(rùn)組織的黏附，使其定植在遠(yuǎn)隔器官，形成轉(zhuǎn)移〔12〕。TPO是由332個(gè)氨基酸組成的糖蛋白，通過與受體MPL結(jié)合促進(jìn)巨核細(xì)胞增殖、分化和血小板形成。骨髓瘤在形成過程中可以引起TPO生成的增多〔13〕，有學(xué)者認(rèn)為白細(xì)胞介素生成多的骨髓瘤患者血清中TPO的生成增多，這不僅是巨核系特有的造血因子的特征，還具有刺激巨核祖細(xì)胞增殖和分化的重要潛能〔14〕。VEGF在腫瘤形成過程中對(duì)基質(zhì)血管的生成作用強(qiáng)，在VEGF高表達(dá)和分泌的情況下，一是通過腫瘤周圍正常組織中的毛細(xì)血管出芽形成，另一種是通過腫瘤間質(zhì)反應(yīng)中血管的形成和增生形成〔15,16〕。

本研究提示APRIL、ICAM-1、TPO和VEGF高表達(dá)是腫瘤的重要促進(jìn)因素。四種蛋白的高分泌與腫瘤的負(fù)荷有關(guān)，還與正常細(xì)胞對(duì)抗腫瘤細(xì)胞發(fā)生的應(yīng)激反應(yīng)有關(guān)。也有觀點(diǎn)認(rèn)為APRIL、ICAM-1主要表達(dá)于腫瘤細(xì)胞和瘤細(xì)胞巢附近的基質(zhì)細(xì)胞，由于此處有豐富的血液循環(huán)，因此基質(zhì)細(xì)胞能夠迅速黏附并包圍腫瘤細(xì)胞，使播散的腫瘤細(xì)胞在局部受到阻止，形成轉(zhuǎn)移瘤〔17,18〕。本文提示四種蛋白參與多發(fā)性骨髓瘤的進(jìn)展，也提示四種蛋白是重要的侵襲相關(guān)的蛋白。四種蛋白具有正向協(xié)同作用，此種相關(guān)性提示APRIL是具有多種功能及潛能的蛋白，使腫瘤多種通路被激活，引起骨髓瘤的失控性增生及分化喪失，使病變的進(jìn)展加速。研究認(rèn)為多發(fā)性骨髓瘤患者可以產(chǎn)生大量的β2微球蛋白〔19〕，此時(shí)腫瘤細(xì)胞的代謝活躍，異型增生明顯。而APRIL、ICAM-1、TPO均在一定程度上可以促進(jìn)β2微球蛋白的產(chǎn)生〔20～23〕，此過程常伴隨著腫瘤的壞死、機(jī)體免疫系統(tǒng)遭受破壞及腎的損傷。因此四者的相關(guān)性可能與β2微球蛋白產(chǎn)生有關(guān)，即通過β2微球蛋白作為橋接通路，發(fā)揮重要的協(xié)同作用。VEGF是在血管形成及腫瘤發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮重要作用的蛋白，可以引起腫瘤的血管生成，還可以引起骨髓細(xì)胞增殖。VEGF在自分泌和旁分泌中均發(fā)揮作用。而骨髓瘤中可以分泌較多的VEGF，而VEGF進(jìn)入血清后，引起內(nèi)皮細(xì)胞增殖和趨化作用，引起腫瘤細(xì)胞更多的增生和活化，腫瘤體積增大，惡性潛能增高。

綜上，多發(fā)性骨髓瘤老年患者血清中APRIL、ICAM-1、TPO和VEGF高表達(dá)可促進(jìn)疾病的發(fā)生及進(jìn)展，四者可能對(duì)判斷臨床分期有一定價(jià)值。

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