奧沙利鉑聯(lián)合化療方案在進展期胃癌老年患者術(shù)后輔助化療中的價值

方 蕾 蔡建庭

(浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院，浙江 杭州 310000)

目前治療胃癌的主要手段是手術(shù)治療。多數(shù)患者術(shù)后需輔以全身化療，目的在于抑制癌細胞擴散和殺滅殘存癌細胞，從而提高手術(shù)療效，最終達到提高患者遠期生存率的目的。但目前對于術(shù)后進展期胃癌以及老年患者化療方案的選擇仍無統(tǒng)一定論〔2〕。本研究回顧性分析接受奧沙利鉑為基礎(chǔ)的聯(lián)合方案進行化療或經(jīng)典ECF化療方案的進展期胃癌術(shù)后患者資料，探討該化療方案在進展期胃癌及老年患者術(shù)后輔助化療中的價值。

1 對象與方法

1.1病例資料 選擇我院2010年3月至2012年3月收治的已做胃癌手術(shù)的288例經(jīng)病理組織學(xué)或細胞學(xué)證實為進展期(均為Ⅱ、Ⅲ期)胃癌的患者。其中男性155 例，女性133例，年齡39～ 85 歲，平均61.5歲。依據(jù)化療方案實施情況將其分為4組，4組在性別、年齡、原發(fā)灶部位、病理學(xué)分級等方面均衡可比(P>0.05)。患者Karnofsky評分≥70分。均于術(shù)后2～4 w開始以奧沙利鉑為基礎(chǔ)的聯(lián)合方案化療或開始ECF方案化療，化療前經(jīng)超聲、CT等檢查，均未發(fā)現(xiàn)局部復(fù)發(fā)和遠處轉(zhuǎn)移，無明顯化療禁忌證。

1.2分組與各方案組的用藥情況

1.2.1分組方案 根據(jù)化療方案實施情況將288例患者分為經(jīng)典ECF化療方案的1組(作為對照組)和以奧沙利鉑為基礎(chǔ)的3種標準化療方案分的2,3,4組。具體分組情況如下：順鉑+表柔比星+5-氟尿嘧啶ECF方案組(1組67例，其中30例為老年患者)、奧沙利鉑+卡培他濱XELOX方案組(2組72例，其中22例為老年患者)、奧沙利鉑+表柔比星+卡培他濱EOX方案組(3組76例，其中25例為老年患者)和奧沙利鉑+5-氟尿嘧啶+亞葉酸鈣FOLFOX 4/6方案組(4組73例，其中25例為老年患者)。

1.2.2化療方案：ECF方案組：表柔比星50 mg/m2，靜脈滴注10～15 min，d1；順鉑60 mg/m2，d1；5-FU 400 mg/m2靜脈注射10～15 min并繼以1 000 mg/m2化療泵維持22 h，d1～d2。XELOX方案組：奧沙利鉑130 mg/m2靜脈滴注2 h，d1；卡培他濱800～1 000 mg/m2，2次/d口服，d1～d14，每21天重復(fù)，共6～8個周期。EOX方案組：奧沙利鉑130 mg/m2靜脈滴注2 h及表柔比星60～75 mg/m2靜脈注射10 min，d1；卡培他濱600～900 mg/m2，2次/d口服，d1～d2，每21天重復(fù)，共6～8個周期。FOLFOX 4/6方案組：①FOLFOX4方案為，奧沙利鉑85 mg/m2靜脈滴注2 h，亞葉酸鈣200 mg/m2靜脈滴注2 h，d1～d2；予5-FU 600 mg/m2靜脈注射10～15 min并繼以1 000 mg/m2化療泵維持22 h，d1～d2，每14天重復(fù)，共12個周期。FOLFOX6方案：奧沙利鉑85 mg/m2和亞葉酸鈣400 mg/m2靜脈滴注2 h及5-FU 400 mg/m2靜脈注射10 min，d1；然后以5-FU 2 400 mg/m2化療泵維持46 h，每14天重復(fù)，共12個周期。

1.3療效評價 治療期間定期檢測血、尿、糞常規(guī)，肝腎功能，腫瘤標志物等和觀察患者生活質(zhì)量改善狀況(食欲、體力、進食狀況和兩便狀況)并做好相應(yīng)記錄。以實際記錄數(shù)據(jù)來分析和評價各方案組的術(shù)后輔助治療療效。

1.4隨訪 在治療結(jié)束后所有病例均接受至少2次以上的隨訪，隨訪方式包括來院就診和電話溝通。到隨訪截止，所有患者的隨訪時間為18～86個月，中位隨訪時間為38個月。由于聯(lián)系方式錯誤或者家庭遷移等原因，有10例患者失訪，失訪率為3.47%。3年生存率(3y-SR):由第36個月隨訪的存活人數(shù)計算。無進展生存期(PFS)：分組開始至首次復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的時間?？偵嫫?OS)：分組開始至死亡或末次隨訪時間或失訪時間。

1.5不良反應(yīng) 治療期間嚴密觀察各種不良反應(yīng)，包括中性粒細胞減少、血小板減少、食欲減退、惡心嘔吐、肝功能損害及神經(jīng)毒性等，并按WHO(1998年)抗癌藥物急性與亞急性不良反應(yīng)和分度標準進行評價。具體分為I～Ⅳ級，其中Ⅲ和Ⅳ級為重度不良反應(yīng)。

1.6統(tǒng)計學(xué)分析 采用SPSS16.0軟件進行χ2檢驗，方差分析，生存隨訪資料用Kaplan-Meier法。

2 結(jié) 果

2.1療效分析 288例患者除去失訪10例，剩余的278例患者(其老年組97例)均完成術(shù)后3～6個月輔助化療及術(shù)后隨訪，可進行療效評價。有效者主要表現(xiàn)為食欲增加、體力增加，進食狀況改善，兩便狀況改善，其中219例患者相關(guān)腫瘤標志物水平有不同程度下降。見表1。

表1 288例進展期胃癌根治術(shù)患者術(shù)后輔助化學(xué)治療情況(n)

2.2QC與3y-SR 在186例中青年組1、2、3和4組的3y-SR分別為62.6%、55.4%、54.1%和72.2%，各方案組間差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.089)；1、2、3和4組的3中位OS分別為31.2、30.2、31.3和32.2個月，各方案組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.069)。

在102例老年組中，1、2、3和4組的3y-SR分分別為67.6%、88.7%、73.5%和91.1%，2,3,4案組間3y-SR差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.077)。1方案組與2，3，4各方案組間差異顯著(P=0.065)。中位OS分別為29.5、33.2、31.3和34.2個月，2,3,4案組間中位OS差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.075)。1方案組與2，3，4各方案組間中位OS差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.036)。

288例患者中，中青年組OS達36個月者105例，死亡76例，失訪5例；老年組生存期達36個月者80例，死亡17例，失訪5例；兩組生存期差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

2.3不良反應(yīng) 各方案組化療藥物的不良反應(yīng)存在中性粒細胞減少、血小板減少、食欲減退、惡心嘔吐、肝功能損害及神經(jīng)毒性。以上反應(yīng)經(jīng)對癥治療后均好轉(zhuǎn)，無相關(guān)性死亡病歷發(fā)生。詳細情況見表2。2,3,4方案組間Ⅲ、Ⅳ級不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.75)1方案組與2，3，4各方案組間Ⅲ、Ⅳ級不良反應(yīng)發(fā)生率差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.033)。老年組方案Ⅲ、Ⅳ級不良反生率應(yīng)與中青年組方案Ⅲ、Ⅳ級不良反發(fā)生率相比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.086),見表2。

表2 化療相關(guān)不良反應(yīng)〔n(%)〕

3 討 論

手術(shù)治療是進展期胃癌患者的最佳選擇，但術(shù)后近60%的患者出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)或遠處轉(zhuǎn)移。目前全球胃癌術(shù)后的5年生存率僅為20%～30%。故術(shù)后輔助化療備受關(guān)注〔2〕。在胃癌發(fā)病總數(shù)中，僅進展期胃癌就占了60%～80%〔3〕。患者如僅僅進行手術(shù)治療，預(yù)后較差，未化療者中位生存期較短，而術(shù)后輔助性化療，可延長進展期胃癌患者的生存期，有效提高患者生活質(zhì)量〔4〕。一項有關(guān)進展期胃癌患者術(shù)后進行輔助化療與單純手術(shù)三期臨床研究表明，術(shù)后輔助化療組的平均生存期較單純手術(shù)組平均生存期有所延長且有統(tǒng)計學(xué)意義(36個月比27個月；P=0.005)，表明手術(shù)聯(lián)合放化療可使部分進展期胃癌患者從中獲益〔5〕。在本研究中，超過半數(shù)患者食欲增加、體力增加等生活質(zhì)量得到提高，且2/3患者腫瘤標志物下降。提示術(shù)后輔助化療能夠改善生活質(zhì)量。Macdonald等〔6〕的研究表明胃癌術(shù)后化療還可減低局部復(fù)發(fā)率。而在本研究中，288例患者中僅有10例患者術(shù)后復(fù)發(fā)，支持這一觀點。目前已有足夠的證據(jù)輔助化療可以改善進展期胃癌患者的預(yù)后〔7〕，術(shù)后輔助化療已成患者手術(shù)后的一種重要的治療方法。

2011年美國國家綜合癌癥網(wǎng)(NCCN)胃癌臨床實踐指南明確提出將氟尿嘧啶類聯(lián)合鉑類作為胃癌術(shù)后輔助化療的標準方案。Bouche等〔8〕研究順鉑和5氟尿嘧啶聯(lián)合輔助化療與單純手術(shù)治療在生存期上的差異。發(fā)現(xiàn)輔助化療使OS和DFS顯著延長(HR，0.33；P=0.034)，提示氟尿嘧啶類聯(lián)合鉑類在輔助化療中療效較佳。有研究甚至把順鉑+表柔比星+5-氟尿嘧啶的ECF方案作為胃癌術(shù)后輔助化療的標準方案〔9〕。故本研究將ECF方案作為對照組。隨著鉑類、喜樹堿類及紫杉醇類新藥的不斷上市，許多新方案逐漸應(yīng)用于進展期胃癌的術(shù)后輔助化療，但目前術(shù)后輔助性化療方案尚無統(tǒng)一方案〔10〕。在本研究中，3種奧沙利鉑聯(lián)合化療方案的中位生存期均比順鉑聯(lián)合化療的中位生存期有所延長?？赡芘c奧沙利鉑比順鉑等鉑類抗腫瘤藥物有更強的DNA親和力有關(guān)〔11〕。由于奧沙利鉑對順鉑耐藥的腫瘤細胞同樣有效，所以奧沙利鉑的抗癌譜更廣〔12〕。這也是影響本研究結(jié)果的因素之一，但其具體作用機制有待進一步研究。其他的研究同樣提示奧沙利鉑比第二代的順鉑的療效更顯著〔13〕。并且在中國報告的含鉑類聯(lián)合化療方案中，奧沙利鉑占68%，呈現(xiàn)超過順鉑(32 %)的趨勢〔14〕。本研究中，患者的3年生存率平均值比單存手術(shù)患者的臨床統(tǒng)計3年生存率平均值有所提高，提示術(shù)后輔助化療影響生存率。在韓國的一項胃癌的奧沙利鉑的輔助化療研究中，收集在階段Ⅱ，ⅢA和ⅢB期胃癌患者的數(shù)據(jù)。與那些接受單純手術(shù)患者相比，術(shù)后輔助化療后使用卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑(XELOX)生存率為74%比單純手術(shù)60%高，3年生存期明顯改善(HR，0.56；95% CI，0.44到0.72；P<0.001)，該研究結(jié)果展示了以奧沙利鉑聯(lián)合化療方案在進展期胃癌術(shù)后輔助化療中的治療作用〔15〕。

在不良反應(yīng)方面，奧沙利鉑聯(lián)合化療方案的獨特優(yōu)勢在于低毒性。以奧沙利鉑為基礎(chǔ)的化療方案治療進展期期胃癌的不良反應(yīng)較輕。文獻顯示，Ⅲ、Ⅳ級不良反應(yīng)主要為粒細胞減少(5%～20%)、血小板減少(2%～7%)、惡心嘔吐(2%～6%)和腹瀉(2%～5%)〔16，17〕。也有研究顯示與順鉑類抗癌藥物比較，奧沙利鉑的骨髓抑制、消化道反應(yīng)和肝腎毒性發(fā)生率較低〔18〕。Al-Batran等〔19〕比較了FLO方案(含奧沙利鉑)和FLP方案(含順鉑)在治療進展期胃癌的不良反應(yīng)差異。發(fā)現(xiàn)FLP方案最嚴重不良反發(fā)生率(18.6%)高于FLO方案最嚴重不良反發(fā)生率(8.6%)，且差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.046)。在本研究中，XELOX,EOX,FOLFOX 4/6這3個方案組的Ⅲ、Ⅳ級不良反應(yīng)發(fā)生率低于ECF組，且差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.033)。本研究同樣證實了奧沙利鉑聯(lián)合化療方案的低毒性。

老年進展期胃癌的化療一直受到較多關(guān)注。研究表明，以奧沙利鉑為基礎(chǔ)的術(shù)后化療并未增加老年患者的不良反應(yīng)，并且可同樣從化療中獲益〔20〕。本研究顯示，表明老年組中的化療療效不降低，提示年齡老年患者對奧沙利鉑為基礎(chǔ)的3種標準化療方案的耐受性良好，年齡大于65歲并非化療的禁忌，輔助化療在老年組的應(yīng)用亦有一定的臨床意義。但中青年組與老年組，在抵抗力，生活習(xí)慣，社會心理等方面有很多差異。真正掌握其在老年組的適用性需要進一步研究。

4 參考文獻

1Ajani JA, Barthel JS, Bekaii-Saab T,etal. Gastric cancer〔J〕. J Nat Comprehen Cancer Network, 2010;8(4): 378-409.

2張 斌, 姬社青, 陳小兵, 等. 進展期胃癌新輔助化療療效及對手術(shù)風(fēng)險影響〔J〕. 中華實用診斷與治療雜志, 2011;25(2): 162-4.

3Guggenheim DE, Shah MA. Gastric cancer epidemiology and risk factors〔J〕. J Sur Oncol,2013;107(3): 230-6.

4Li C, Oh SJ, Kim S,etal. Risk factors of survival and surgical treatment for advanced gastric cancer with large tumor size〔J〕. J Gastrointestinal Surg, 2009;13(5): 881-5.

5Van Cutsem E. The multidisciplinary management of gastrointestinal cancer〔J〕. Best Prac Res Clin Gastroenterol, 2007;21(6): 919-20.

6Macdonald JS, Smalley SR, Benedetti J,etal. Chemoradiotherapy after surgery compared with surgery alone for adenocarcinoma of the stomach or gastroesophageal junction〔J〕. N England J Med,2001;345(10): 725-30.

7Woell E, Devries A, Eisterer W,etal. Chemotherapy in gastric cancer〔J〕. Anticancer Res, 2008；28(2B): 1213-9.

8Bouche O, Ychou M, Burtin P,etal. Adjuvant chemotherapy with 5-fluorouracil and cisplatin compared with surgery alone for gastric cancer: 7-year results of the FFCD randomized phase Ⅲ trial (8801)〔J〕. Ann Oncol,2005;16(9): 1488-97.

9Blanco RE, Pozo BR, Pérez IC,etal.Role of sequential chemoradiotherapy based on ECF as adjuvant treatment in resected gastric cancer patients〔J〕. Eur J Cancer Suppl, 2009;7(2): 381.

10Park SC, Chun HJ. Chemotherapy for Advanced Gastric Cancer:review and update of current practices〔J〕. Gut Liver, 2013;7(4): 385-93.

11林萬隆, 李定國,陳 強, 等. 奧沙利鉑綜合治療胃癌的療效及機制〔J〕. 世界華人消化雜志, 2003；11(10): 1535-9.

12Tanabe K,Suzuki T,Tokumoto N,etal.Combination therapy with do-cetaxel and S-1 as a first-line treatment in patients with advanced or recurrent gastric cancer:a retrospective analysis〔J〕.World J Surg Oncol, 2010；8(5)：40.

13王木新. 奧沙利鉑治療晚期胃癌臨床療效觀察 (附 41 例病例分析)〔J〕. 中外醫(yī)療, 2012;30(33): 123-4.

14Ajani J. Review of capecitabine as oral treatment of gastric, gastroesophageal, and esophageal cancers〔J〕. Cancer, 2006;107(2): 221-31.

15Bang YJ, Kim YW, Yang HK,etal. Adjuvant capecitabine and oxaliplatin for gastric cancer after D2 gastrectomy (CLASSIC): a phase 3 open-label, randomised controlled trial〔J〕.Lancet, 2012;379(9813): 315-21.

16Al-Batran SE, Atmaca A, Hegewisch-Becker S,etal. Phase Ⅱ trial of biweekly infusional fluorouracil, folinic acid, and oxaliplatin in patients with advanced gastric cancer〔J〕. J Clin Oncol, 2004;22(4): 658-63.

17Ruzzo A, Graziano F,Loupakis F,etal. Pharmacogenetic profiling in patients with advanced colorectal cancer treated with first-line FOLFOX-4 chemotherapy〔J〕. J Clin Oncol, 2007;25(10): 1247-54.

18Ajani JA, Rodriguez W, Bodoky G,etal. Multicenter phase Ⅲ comparison of cisplatin/S-1 with cisplatin/infusional fluorouracil in advanced gastric or gastroesophageal adenocarcinoma study: the FLAGS trial〔J〕.J Clin Oncol,2010;28(9): 1547-53.

19Al-Batran S, Hartmann J, Probst S,etal. A randomized phase Ⅲ trial in patients with advanced adenocarcinoma of the stomach receiving first-line chemotherapy with fluorouracil, leucovorin and oxaliplatin (FLO) versus fluorouracil, leucovorin and cisplatin (FLP)〔J〕. J Clin Oncol, 2006;24(18S): 4016.

20Nardi M,Azzarello D,Maisano R,etal. FOLFOX-4 regimen as first-line chemotherapy in elderly patients with advanced gastric cancer: a safety study〔J〕. J Chemother,2007;19(1): 85-9.