紅花注射液治療急性腦梗死療效和安全性的Meta分析

楊阿莉 崔寒盡 唐 濤 楊期東

(中南大學(xué)湘雅醫(yī)院高壓氧科，湖南 長沙 410008)

紅花注射液主要用于治療閉塞性腦血管疾病，冠心病，心肌梗死等〔1〕。近年來，對于紅花注射液治療急性腦梗死的報道日益增多，本研究應(yīng)用Meta分析方法，對國內(nèi)已報道的臨床研究進(jìn)行綜合分析，以進(jìn)一步評估紅花注射液治療急性腦梗死的安全性和有效性。

1 資料與方法

1.1納入標(biāo)準(zhǔn) ①研究類型：隨機對照試驗(RCT)。②觀察對象：腦梗死急性期患者，符合1995年全國第4屆腦血管病學(xué)術(shù)會議修訂的診斷標(biāo)準(zhǔn)，均經(jīng)顱腦CT或磁共振成像(MRI)掃描證實，且不合并嚴(yán)重的器質(zhì)性疾病及并發(fā)癥。③干預(yù)措施：紅花注射液，包括不同廠家生產(chǎn)的原材料相同的制劑。④結(jié)局指標(biāo)：主要結(jié)局指標(biāo)包括總有效率(基于神經(jīng)功能缺損評分的改善)、血液流變學(xué)指標(biāo)，次要結(jié)局指標(biāo)包括血流速度、血清纖維蛋白原(FIB)等。

1.2資料檢索 根據(jù)國際循證醫(yī)學(xué)中心/Cochrane 協(xié)作網(wǎng)工作手冊標(biāo)準(zhǔn)，采用計算機和手工相結(jié)合的方法進(jìn)行檢索。檢索的數(shù)據(jù)庫包括中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫、中國醫(yī)用信息資源系統(tǒng)、MEDLINE、Cochrane 圖書館(上述所有數(shù)據(jù)庫檢索截止時間為2012年5月)。手工檢索學(xué)術(shù)會議論文集，并在臨床試驗報告論文或綜述的參考文獻(xiàn)中追蹤查閱相關(guān)研究。中文主要檢索詞為紅花注射液，腦梗死，缺血性腦卒中等，英文主要檢索詞為safflower injection，cerebral infarction，ischemic apoplexia等。

1.3資料提取和質(zhì)量評價 兩位評價者獨立閱讀文題和摘要，在排除明顯不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的試驗后，對可能符合納入標(biāo)準(zhǔn)的試驗進(jìn)一步閱讀全文，以確定是否真正納入，而后交叉核對。如有分歧，通過雙方討論解決或由第三者協(xié)助判斷。參考Jadad質(zhì)量計分法〔2〕和Cochrane〔3〕系統(tǒng)綜述手冊的文獻(xiàn)質(zhì)量評價方法，建立文獻(xiàn)評價表，主要評價項目有：①隨機方法是否正確；②是否采用盲法；③有無退出、失訪與意向性分析；④是否做到分配隱藏。

1.4統(tǒng)計分析方法 采用RevMan 5.1 軟件進(jìn)行統(tǒng)計，計數(shù)資料用比值比(OR)，計量資料采用加權(quán)均數(shù)差(WMD)，采用95%可信區(qū)間(95%CI)為療效分析統(tǒng)計量； 各納入研究結(jié)果間的異質(zhì)性采用χ2檢驗。當(dāng)各研究間有統(tǒng)計學(xué)同質(zhì)性時(P>0.10，I2<50%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；如各研究間存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性時(P<0.10，I2>50%)，分析其異質(zhì)性來源，對可能導(dǎo)致異質(zhì)性的因素進(jìn)行亞組分析。若兩個研究組之間存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性而無臨床異質(zhì)性或差異無統(tǒng)計學(xué)意義時，采用隨機效應(yīng)模型進(jìn)行分析。若異質(zhì)性源于低質(zhì)量研究，則進(jìn)行敏感性分析。

2 結(jié) 果

2.1納入文獻(xiàn)概況 初次檢索到相關(guān)文獻(xiàn)39篇，均為中文文獻(xiàn)，經(jīng)閱讀文獻(xiàn)標(biāo)題、摘要及全文，排除未設(shè)立隨機對照的臨床總結(jié)和回顧性研究以及包含重復(fù)數(shù)據(jù)資料的研究， 最終有12 篇研究報告〔4～15〕符合系統(tǒng)評價納入要求，均為RCT，共1290例患者，見表1。

2.2質(zhì)量評價 9個研究〔4～7，9～11，13，14〕采用1995年全國第4屆腦血管學(xué)術(shù)會議修訂的診斷標(biāo)準(zhǔn)，3個研究〔8，12，15〕采用中華神經(jīng)科學(xué)會《腦血管疾病診斷要點》中的診斷標(biāo)準(zhǔn)。由于納入受試者中包含高血壓、糖尿病及高脂血癥患者，所有研究除表1所列干預(yù)措施外，均依據(jù)患者的個體病情予以降血壓、控制血糖和降血脂等對癥支持處理。所有研究均未對納入受試者按基礎(chǔ)病劃分亞組進(jìn)行研究。12篇文獻(xiàn)的研究單位所在地區(qū)包括陜西、河南、四川、廣東、上海、浙江、廣西，均為單中心研究。①基線情況：均有交代。②隨機方法：1個研究〔7〕采取按入院順序隨機法，其余各篇隨機方法不清。③分配方案隱藏：均未描述。④盲法：均未提及盲法。⑤均未提及報告退出、失訪病例，無意向性分析，且均未提及采取任何措施保證受試者依從性。⑥所有納入研究均無長期隨訪(比如>3個月)。根據(jù)Jadad評分標(biāo)準(zhǔn)，12個納入研究為積分<3的低質(zhì)量研究。

2.3Meta分析 本研究將紅花注射液治療急性腦梗死的總有效率作為第一個療效指標(biāo)。最終12個研究被納入療效指標(biāo)的數(shù)據(jù)合成，各研究間無顯著異質(zhì)性(P>0.10,I2<50%)，因此均采用固定效應(yīng)模型。血液流變學(xué)作為第2個療效指標(biāo)，5個研究〔4，12，～15〕被納入，各研究間存在異質(zhì)性(P<0.10,I2>50%)，因此采用隨機效應(yīng)模型。

2.3.1總有效率 12個研究均報告了總有效率的變化，根據(jù)對照組干預(yù)措施的不同進(jìn)行亞組分析。紅花注射液與常規(guī)治療比較：5個與常規(guī)治療比較的研究的效應(yīng)量無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P=0.59,I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，試驗組與對照組兩組差異有統(tǒng)計學(xué)意義〔OR=0.16，95%CI(0.10，0.22)，P<0.000 01〕。紅花注射液與丹參注射液比較：5個與丹參注射液比較的研究的效應(yīng)量無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P=0.23,I2=29%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，兩組總有效率的差異有統(tǒng)計學(xué)意義〔OR=0.17，95%CI(0.11，0.23)，P<0.000 01〕。紅花注射液與低分子右旋糖酐+丹參注射液比較：1個與低分子右旋糖酐加丹參注射液比較的研究顯示，兩組總有效率的差異無統(tǒng)計學(xué)意義〔OR=0.03，95%CI(-0.11，0.17)，P=0.64〕。紅花注射液與香丹注射液比較：1個與香丹注射液比較的研究顯示，兩組總有效率差異有統(tǒng)計學(xué)意義〔OR=0.18，95%CI(0.08，0.29)，P=0.000 5〕。Meta分析結(jié)果顯示，總有效率比較提示紅花注射液對急性腦梗死總有效率的改善優(yōu)于對照組〔OR=0.16，95%CI(0.12，0.20)，P<0.000 01〕。

2.3.2血液流變學(xué)指標(biāo) 5個研究報告了血液流變學(xué)指標(biāo)的改變，根據(jù)血液流變學(xué)指標(biāo)不同進(jìn)行亞組分析。全血高切黏度：各研究之間有顯著的統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P<0.000 01,I2=94%)，故采用隨機效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，兩組差異有統(tǒng)計學(xué)意義〔OR=-0.87，95%CI(-1.01，-0.72)，P<0.000 01〕。全血低切黏度：各研究之間有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P=0.001，I2=81%)，故采用隨機效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，兩組差異有統(tǒng)計學(xué)意義〔OR=-1.67，95%CI(-1.82，-1.52)，P<0.000 01〕。Meta分析結(jié)果顯示，血液流變學(xué)指標(biāo)比較提示紅花注射液對急性腦梗死血液流變學(xué)的的改善優(yōu)于對照組〔OR=-1.25，95%CI(-1.36，-1.15)，P<0.000 01〕。

2.4安全性分析 7個研究〔4，5，8，10～13〕報道實驗過程中均未觀察到明顯不良反應(yīng)及毒副作用；5個研究〔6，7，9，14，15〕未提及試驗過程中不良事件，提示紅花注射液安全性良好。

2.5敏感性分析 SMD和固定效應(yīng)模型分析的結(jié)果基本一致，提示結(jié)果穩(wěn)定性良好。

2.6發(fā)表偏倚分析 對納入研究進(jìn)行漏斗圖分析，顯示圖形分布對稱性較差，見圖1。說明納入研究存在發(fā)表偏倚可能。

表1 納入研究的一般資料

圖1 治療后兩組總有效率比較的漏斗圖

3 討 論

在腦梗死急性期的治療中，盡早去除動脈內(nèi)血栓，使閉塞的腦動脈再通，恢復(fù)或改善梗死區(qū)的血液供應(yīng)，可防止缺血腦組織發(fā)生不可逆的損傷，挽救缺血半暗帶，減少病死率和致殘率。目前西醫(yī)治療去除血栓主要為溶栓、抗凝、降纖等，而中醫(yī)治療則以活血化瘀為主。作為傳統(tǒng)的活血化瘀中藥，紅花享有“活血之王”的美稱，研究證明，紅花注射液能明顯抑制血小板凝集，降低血液黏稠度，擴張小動脈，改善微循環(huán)，并具有較明顯的抗自由基損傷作用，因而能有效地抑制血栓的形成和發(fā)展，促進(jìn)腦側(cè)支循環(huán)的建立,從而改善腦缺血區(qū)的血液循環(huán),促進(jìn)缺血區(qū)神經(jīng)功能的恢復(fù)〔16〕，常用于急性腦梗死的輔助治療。

本研究所納入的RCT以紅花注射液作為試驗組干預(yù)，對照組按干預(yù)措施的不同分亞組。圖1顯示，代表4個亞組總有效率合成效應(yīng)的菱形標(biāo)識位于中線右側(cè)且不與中線相交，具統(tǒng)計學(xué)意義，支持紅花注射液輔助治療急性腦梗死的治療效果優(yōu)于丹參注射液等中成藥，提高了常規(guī)治療的療效。本研究同時對其中報道了血液流變學(xué)指標(biāo)變化的5個研究進(jìn)行了分析。這5個研究之間存在顯著的異質(zhì)性，異質(zhì)性的產(chǎn)生可能與其給藥劑量，療程長短及對照組藥物的差異有關(guān)，因而采用了SMD進(jìn)行分析。圖2顯示，代表兩個亞組血液流變學(xué)指標(biāo)變化合成效應(yīng)的菱形標(biāo)識位于中線左側(cè)且不與中線相交，同樣支持紅花注射液對于急性腦梗死患者血液流變學(xué)的改善具有積極效應(yīng)。

本系統(tǒng)評價所納入的12個研究均有明確的診斷標(biāo)準(zhǔn)；各研究都對患者年齡、性別、病情、病程等一般情況進(jìn)行了基線比較，基線一致性良好，干預(yù)組與對照組初始條件齊同，具有可比性。但總體研究質(zhì)量較低，均為評分<3分的低質(zhì)量文獻(xiàn)。所有研究均未提到分配隱藏及意向性治療分析，缺乏>3個月的較長期隨訪。本系統(tǒng)評價納入的均為已發(fā)表文獻(xiàn)，但仍缺乏灰色文獻(xiàn)，如專題報道、未發(fā)表資料、政府報告和其他傳統(tǒng)或非傳統(tǒng)文獻(xiàn)來源的證據(jù)。且由于本評價納入的RCT數(shù)量及總體樣本量均偏小，導(dǎo)致最終論證強度受到一定程度的限制。

安全性評價顯示紅花注射液安全性良好。但由于缺乏長期監(jiān)測、隨訪或缺乏敏感性的檢測手段，尚不能排除長期應(yīng)用紅花注射液可能出現(xiàn)的風(fēng)險。敏感性分析顯示剔除單個樣本后對統(tǒng)計結(jié)果影響甚微，說明各研究紅花注射液劑量，廠家、療程上雖存在較小的差異，但在實驗設(shè)計上均做到了試驗組、對照組齊同，具有可比性，并體現(xiàn)了紅花注射液的單獨效應(yīng)，對Meta分析結(jié)果無明顯影響，均可納入系統(tǒng)評價及Meta分析。漏斗圖顯示不對稱分布，提示可能存在發(fā)表偏倚及試驗方法學(xué)質(zhì)量低下，也可能與所納入研究普遍存在隨機方法不明、未設(shè)盲、未提及分配隱藏及脫失與失訪、無意向性分析等缺陷有關(guān)。

綜上所述，今后的RCT要從增加樣本量、嚴(yán)格執(zhí)行正確的隨機分組方法、進(jìn)行隨機方案的隱藏、盡可能采用盲法，進(jìn)行長期隨訪，采用意向性治療分析方法；針對不同疾病，結(jié)合臨床，除總體有效率、病死率、不良反應(yīng)發(fā)生率等，還應(yīng)選用更具意義的特異性指標(biāo)，來進(jìn)一步驗證其療效與安全性，以獲取最佳證據(jù)，為臨床治療提供循證醫(yī)學(xué)的依據(jù)。

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