吡咯列酮對(duì)絕經(jīng)后2型糖尿病患者骨密度的影響

王妮娜，張坤峰 (廣東省深圳市寶安區(qū)松崗人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，廣東 深圳 518105)

目前噻唑烷二酮類(lèi)藥物(Thiazolidinediones，TZDs)作為胰島素增敏劑已廣泛應(yīng)用于臨床，這類(lèi)藥物具有改善胰島素抵抗，保護(hù)和維持胰島β細(xì)胞的功能。吡格列酮是目前臨床應(yīng)用有效的噻唑烷二酮類(lèi)藥物，近期研究表明吡格列酮同時(shí)具有改善血液脂質(zhì)及脂蛋白的作用，在降血糖的同時(shí)，改善患者的脂質(zhì)代謝紊亂，可進(jìn)一步下降糖尿病心腦血管等慢性并發(fā)癥的發(fā)生率，故其仍有廣泛的臨床應(yīng)用前景。但同時(shí)，越來(lái)越多的證據(jù)表明，TZDs可誘導(dǎo)骨質(zhì)疏松發(fā)生，特別是在女性人群中。糖尿病狀態(tài)本身與骨轉(zhuǎn)換相關(guān)，隨病程延長(zhǎng)，最終將導(dǎo)致骨量減少和骨質(zhì)疏松。絕經(jīng)后的女性糖尿病患者，由于雌激素水平的下降，骨密度下降更為明顯?；谏显V觀點(diǎn)，對(duì)糖尿病患者是否長(zhǎng)期應(yīng)用TZDs藥物出現(xiàn)一定爭(zhēng)議［1－3］。為此，選擇我院絕經(jīng)后2型糖尿病女性患者進(jìn)行了相關(guān)的臨床觀察及研究，通過(guò)分析吡格列酮治療前后骨密度及骨代謝指標(biāo)的變化有探討TZDs的安全性?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料:選取我院2012年5月～2013年5月期間就診的絕經(jīng)后女性2型糖尿病患者65例。入選標(biāo)準(zhǔn):①確診為2型糖尿病的絕經(jīng)后女性糖尿病患者;②年齡50～70歲;③之前未服用過(guò)TZDs類(lèi)藥物;④未使用過(guò)降鈣素及二磷酸鹽，未服用過(guò)皮質(zhì)類(lèi)固醇、抗癲癇藥、免疫抑制劑、雌激素、鈣劑、維生素D等影響鈣磷代謝的藥物;⑤除外心、肝、腎、肺的嚴(yán)重疾病及腫瘤患者，除外合并甲狀腺功能亢進(jìn)癥、甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥、庫(kù)興綜合征患者。凡符合標(biāo)準(zhǔn)者納入研究。對(duì)入選病例進(jìn)行相關(guān)性指標(biāo)配對(duì)、分組，對(duì)可能影響骨密度的因素諸如:肥胖、吸煙、血壓、血脂等進(jìn)行平衡，分為治療組(TZDs組糖尿病基礎(chǔ)治療上加用吡格列酮15 mg/d)，對(duì)照組(據(jù)病情用口服降糖藥、胰島素治療)。

1.2 方法:觀察時(shí)間6個(gè)月:試驗(yàn)開(kāi)始前及結(jié)束時(shí)分別測(cè)定一次骨代謝指標(biāo)，包括1型膠原羧基末端肽(CTX)、血清骨鈣素N端片段(N－MID)、骨堿性磷酸酶(B－ALP)、甲狀旁腺激素(PTH)。試驗(yàn)前后各進(jìn)行1次骨密度測(cè)定，骨密度檢測(cè)采用雙能X線法(DXA)(美國(guó)HOLOGIC(QDR－4000)型骨密度儀)。測(cè)定部位:腰椎(L1～4)、右髖、股骨頸、大粗隆。骨密度采用絕對(duì)值表示(g/cm3)。錄入患者試驗(yàn)前后的骨密度及骨代謝指標(biāo)，計(jì)算前后差值，將差值進(jìn)行組間比較。試驗(yàn)期間，每3個(gè)月測(cè)定雙手握力，了解骨痛、肌肉痙攣、生活能力、非暴力性骨折情況及藥物不良反應(yīng)。

2 結(jié)果

試驗(yàn)前TZDs組與對(duì)照組的骨代謝指標(biāo)及骨密度值組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。試驗(yàn)后，骨代謝指標(biāo)方面:對(duì)照組試驗(yàn)前后差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;TZDs組試驗(yàn)后反應(yīng)骨形成的主要指標(biāo)血清骨鈣素 N端片段(N－MID)(17.25±4.38與14.35±5.80)、骨堿性磷酸酶(B－ALP)(21.59±5.31與15.43±6.02)，均有明顯下降，具有明顯的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＜0.05)。反應(yīng)骨吸收的指標(biāo)1型膠原羧基末端肽(CTX)及甲狀旁腺激素(PTH)在兩組試驗(yàn)前后差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。骨密度方面:兩組患者試驗(yàn)前后骨密度值均有不同程度的下降，提示隨著糖尿病程的增長(zhǎng)，糖尿病患者的骨密度也有所下降;但對(duì)照組試驗(yàn)前后的骨密度值下降幅度輕微，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，TZDs組試驗(yàn)后的各部位［腰椎(L1～4)、右髖、股骨頸、大粗隆］的骨密度值較試驗(yàn)前均有明顯下降，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。詳見(jiàn)表1。

表1 試驗(yàn)前后骨密度及骨代謝指標(biāo)的變化(±s)

表1 試驗(yàn)前后骨密度及骨代謝指標(biāo)的變化(±s)

注:與試驗(yàn)前比較，①P＜0.05

項(xiàng)目TZD組非TZD組試驗(yàn)前 試驗(yàn)后 試驗(yàn)前 試驗(yàn)后L1－4骨密度(g/cm3) 0.84±0.12 0.56±0.14①0.83±0.10 0.82±0.12右髖(g/cm3) 0.73±0.15 0.52±0.16① 0.72±0.14 0.69±0.15股骨頸(g/cm3) 0.63±0.11 0.50±0.22① 0.64±0.13 0.60±0.13大粗隆(g/cm3) 0.66±0.13 0.52±0.15① 0.65±0.11 0.60±0.15 CTX(ng/ml) 0.42±0.18 0.42±0.25 0.45±0.20 0.48±0.36 N－MID(ng/ml) 17.25±4.38 14.35±5.80① 16.47±5.20 18.70±4.83 B－ALP(μg/ml) 21.59±5.31 15.43±6.02① 21.74±4.97 21.43±5.76 PTH(Pmol/L) 42.13±13.69 42.11±12.95 40.88±12.52 40.25±11.90

3 討論

吡格列酮屬于噻唑烷二酮類(lèi)藥物(TZDs)，是核轉(zhuǎn)錄因子過(guò)氧化物酶增殖體激活受體γ(PPAR－γ)的激動(dòng)劑，臨床廣泛用于治療糖尿病。TZDs類(lèi)藥物可誘導(dǎo)骨質(zhì)疏松發(fā)生，在絕經(jīng)后女性2型糖尿病患者中尤為明顯。

TZDs可作用于骨形成的各個(gè)階段，包括骨髓間質(zhì)干細(xì)胞(MSCS)、成骨細(xì)胞、成熟成骨細(xì)胞。成骨細(xì)胞及脂肪細(xì)胞在骨髓中有共同的祖細(xì)胞即MSCS，兩者之間存在此消彼長(zhǎng)的關(guān)系。PPAR－γ在脂肪形成中起重要作用，TZDs作為PPAR－γ激動(dòng)劑，可減少M(fèi)SCS向成骨細(xì)胞分化，代之以脂肪細(xì)胞形成。此外，Lin等的研究還表明［4］，TZDs降低成骨細(xì)胞鈣化結(jié)節(jié)數(shù)量和堿性磷酸酶活性，抑制成骨細(xì)胞分化，降低與骨形成相關(guān)的多種介質(zhì)的表達(dá)，從而導(dǎo)致成骨細(xì)胞及骨細(xì)胞的凋亡增加，導(dǎo)致骨代謝失衡，最終導(dǎo)致小梁骨骨量及骨密度的下降。

對(duì)于骨吸收方面，大多數(shù)研究表明，TZDs抑制破骨細(xì)胞的形成，并對(duì)破骨細(xì)胞的功能起抑制作用。而Lazarenko等在動(dòng)物試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)［5］，TZDs對(duì)老齡小鼠骨形成無(wú)明顯影響，主要表現(xiàn)為破骨細(xì)胞數(shù)量和骨吸收的增加。故此，臨床上要求對(duì)應(yīng)用此類(lèi)藥物的老齡患者的骨轉(zhuǎn)化進(jìn)行認(rèn)真的評(píng)價(jià)。

此外TZDs除直接通過(guò)作用于成骨細(xì)胞、破骨細(xì)胞對(duì)骨骼系統(tǒng)產(chǎn)生影響外，還可通過(guò)下述途徑對(duì)骨骼系統(tǒng)發(fā)生間接作用:很多脂肪細(xì)胞因子可調(diào)節(jié)骨代謝，如瘦素、脂聯(lián)素可促進(jìn)骨形成，TZDs通過(guò)激活脂肪細(xì)胞，減少脂肪細(xì)胞瘦素、脂聯(lián)素合成，從而減少骨形成。TZDs還可以減少循環(huán)中對(duì)骨形成有促進(jìn)作用的胰島素水平，降低骨骼組織中胰島素樣生長(zhǎng)因子1(IGF－1)表達(dá)，從而抑制骨形成。

糖尿病本身可通過(guò)多種途徑影響骨代謝。糖尿病患者的骨密度變化與病程成相關(guān)性。這與隨著病程延長(zhǎng)，糖尿病患者胰島β細(xì)胞功能逐漸衰退，胰島素水平下降，且多合并大血管和微血管等慢性并發(fā)癥相關(guān)。胰島素缺乏可致骨基質(zhì)成熟和轉(zhuǎn)換速率下降，骨基質(zhì)分解和鈣鹽丟失，同時(shí)抑制成骨細(xì)胞合成骨鈣素，使骨吸收大于骨形成;同時(shí)胰島素還有促進(jìn)1，25－(OH)2D3合成的作用，胰島素缺乏導(dǎo)致1，25－(OH)2D3合成減少，從而導(dǎo)致患者骨密度下降。在老年的女性糖尿病患者中，除了大多病程較長(zhǎng)，胰島素分泌減少外，還存在雌激素水平的降低，而雌激素可通過(guò)多種機(jī)制抑制骨吸收。故老年女性糖尿病患者的骨密度本身較非糖尿病患者降低，骨折風(fēng)險(xiǎn)增高。

綜上所訴，TZDs通過(guò)抑制成骨細(xì)胞分化，誘導(dǎo)成骨細(xì)胞、骨細(xì)胞凋亡，增加骨流失;同時(shí)通過(guò)減少脂肪細(xì)胞瘦素、脂聯(lián)素合成，降低循環(huán)中胰島素水平，降低骨骼組織中IGF－1表達(dá)，從而進(jìn)一步抑制骨形成，導(dǎo)致骨質(zhì)疏松。在老年女性糖尿病患者中，由于胰島素本身的缺乏、雌激素水平的下降，TZDs對(duì)骨密度的影響更為明顯。研究也發(fā)現(xiàn)，在排除嚴(yán)重的肝腎疾病、甲狀腺功能亢進(jìn)癥、甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥、柯興氏病，平衡可能影響骨密度的因素后，使用吡格列酮15mg/天治療6個(gè)月，與對(duì)照組相比，TZDs組的骨密度有明顯下降(P＜0.05)，同時(shí)伴有反應(yīng)骨形成的指標(biāo)血清骨鈣素N端片段(N－MID)、骨堿性磷酸酶(B－ALP)均有明顯下降(P＜0.05)，具有明顯的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。反應(yīng)骨吸收的指標(biāo)1型膠原羧基末端肽(CTX)及甲狀旁腺激素(PTH)在兩組試驗(yàn)前后均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

吡格列酮(5 mg/d)應(yīng)用6個(gè)月，對(duì)絕經(jīng)后女性糖尿病患者的腰椎、髖骨、股骨頸及大粗隆的骨密度均有影響，并伴有骨形成指標(biāo)N－MID、B－ALP的下降?；诖?，筆者建議對(duì)老年糖尿病患者，特別是絕經(jīng)后女性糖尿病患者，TZDs的應(yīng)用需謹(jǐn)慎，用藥前需對(duì)其發(fā)生骨質(zhì)疏松及骨折的風(fēng)險(xiǎn)作認(rèn)真的評(píng)估，對(duì)其骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)進(jìn)行評(píng)價(jià)。

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