低位直腸癌新輔助放化療后完全緩解病例的治療策略分析

吳曉宇，姚學(xué)權(quán)，陳徹，陳志偉，曹勤洪，劉福坤

(江蘇省中醫(yī)院 消化腫瘤外科，江蘇 南京 210029)

近年來，隨著人們對直腸癌認識的深入，綜合治療的理念為人們所接受；對局部進展期低位直腸癌進行新輔助放化療在歐美已受到廣泛的重視，為愈來愈多的患者所接受。本研究對我院2001年1月至2012年12月間行新輔助放化療的Ⅱ、Ⅲ期低位直腸癌患者147例的臨床、病理資料進行回顧分析，以探討低位直腸癌新輔助放化療后完全緩解病例的治療策略。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇我院2001年1月至2012年12月收治的低位直腸癌病人147例，其中男79例，女68例，年齡22～76歲，平均57.5歲。腫瘤下緣距肛緣2～7 cm，均經(jīng)腸鏡活檢證實直腸腺癌。放化療開始前，93例(63.27%)有便血，其中12例(8.16%)曾發(fā)生大出血，52例(35.37%)存在里急后重，71例(48.30%)肛門部墜脹，87例(59.18%)大便次數(shù)增多，6例(4.08%)有不全性腸梗阻。

1.2 影像學(xué)檢查

入院后常規(guī)行X線胸片、腹部CT檢查，排除肝、肺及遠處轉(zhuǎn)移；聯(lián)合盆腔增強CT及直腸氣囊MRI或直腸腔內(nèi)超聲進行腫瘤分期，cTNM Ⅱ期61例，cTNM Ⅲ期 86例。

1.3 新輔助放化療

使用西門子M6740直線加速器，采用盆腔前、后二野對穿照射和等中心劑量，每次1.8 Gy，每周5次，共25次；同期使用FOLFOX方案2化療周期，分別在放療第1周及第5周進行，具體為：5-FU 500 mg·m-2第1～5天，亞葉酸鈣100 mg·m-2第1～5天，奧沙利鉑130 mg·m-2第1天。

1.4 手術(shù)時機及術(shù)式

在放療后6～8周行手術(shù)治療。由直腸癌專業(yè)組醫(yī)生完成，手術(shù)方式：經(jīng)腹會陰聯(lián)合直腸癌切除術(shù)、直腸癌前切除術(shù)以及腹腔鏡直腸癌Miles術(shù)，盆腔清掃采用直視下銳性分離，行全直腸系膜切除術(shù) (total mesorectal excision，TME)。手術(shù)切緣超過腫瘤下緣2.0 cm。Miles 90例，Hartmann 2例，Dixon 45例，腫瘤局部無法切除行單純造口者6例，因復(fù)查腫瘤仍無法切除且無梗阻征象而未行手術(shù)治療4例。

1.5 隨訪

病人術(shù)后或化療結(jié)束后3年內(nèi)，每3個月復(fù)查1次，復(fù)查內(nèi)容包括直腸指檢，血常規(guī)、生化、腫瘤標志物檢查，胸部X線片，腹部盆腔CT掃描。以后半年復(fù)查1次。每1～2年復(fù)查1次電子結(jié)腸鏡。

2 結(jié) 果

2.1 臨床癥狀緩解及腫瘤消退情況

臨床癥狀在放化療開始后逐步減輕，53例(36.05%)患者癥狀完全緩解，72例(48.98%)癥狀明顯緩解，12例(8.16%)癥狀無緩解，10例(6.80%)癥狀反而加重。術(shù)前仍有便血6例，肛門部墜脹18例。癥狀緩解率達85.03%，以黏液血便的緩解最為明顯。放療結(jié)束后3～6周與放療前比較，腫瘤瘤體都有縮小，縮小超過50%的79例(53.74%)，其中16例(10.88%)放療后行肛門指檢腫瘤已消失。

2.2 術(shù)后組織病理學(xué)檢查

術(shù)后組織病理學(xué)檢查結(jié)果顯示：cTNM Ⅱ期降為Ⅰ期40例(65.57%)，cTNM Ⅲ期降為Ⅱ期35例(40.70%)，cTNM Ⅲ期降為Ⅰ期14例(16.28%)。術(shù)前16例達到臨床完全緩解者，15例在放療后6～8周行Miles手術(shù)，其中14例術(shù)后病理分期均為pT0N0M0，達到腫瘤病理完全緩解(pathologic complete response，pCR)，占全組病例的9.52%。切除的大體標本僅觀察到一淺表潰瘍，術(shù)后病理提示，原發(fā)灶組織切片中癌組織已為纖維結(jié)締組織所替代，呈現(xiàn)放療后改變，部分僅見退變異型細胞。1例為pT0N1M0，腸旁淋巴結(jié)2/8見癌細胞轉(zhuǎn)移。1例男性患者因顧慮手術(shù)對性功能影響而拒絕手術(shù)，隨訪至放療后20周后出現(xiàn)肛門部墜脹，大便次數(shù)增多，CT檢查肝右葉單發(fā)轉(zhuǎn)移灶，來院接受了Miles手術(shù)及肝轉(zhuǎn)移灶切除，術(shù)后病理為T2N0M1。

2.3 隨訪結(jié)果

16例臨床完全緩解患者術(shù)后隨訪情況見表1。

3 討 論

直腸癌新輔助放療的開展，主要得益于內(nèi)鏡技術(shù)的進步和影像學(xué)技術(shù)的進展。通過結(jié)腸鏡檢查，可以確定癌腫的位置、大小、局部浸潤的范圍，采取活組織作病理切片檢查，確定腫瘤的性質(zhì)和分化程度。一旦病理證實直腸癌，需要強調(diào)綜合應(yīng)用多種術(shù)前影像學(xué)檢查，MRI和CT能較清楚地顯示腸壁層次和周圍結(jié)構(gòu)，可對新輔助治療前后腫瘤的大小、腫瘤浸潤腸壁和直腸周圍系膜的深度，以及局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的情況等進行較為準確的比較。早些時候，我們選擇直腸下段放置水囊，進行MRI檢查，可以較好顯示直腸腫瘤的位置、侵犯深度。近年來，直腸腔內(nèi)超聲檢查的普及和推廣，無疑為準確評估提供了更準確的方法。完成全腹CT或直腸MRI和(或)直腸腔內(nèi)超聲，選擇一種或幾種方法，盡可能獲得最準確的分期，是治療方案選擇的基礎(chǔ)及進行合理治療的前提。

表1新輔助放療后臨床完全緩解病人情況

病例編號放療前腫瘤分期情況放療結(jié)束至手術(shù)時間/周術(shù)后病理分期術(shù)后化療方案隨訪時間及結(jié)果1T2N0M06pT0N0M0—135個月,無病生存2T3N1M05pT0N0M0—131個月,無病生存3T2N1M05.5pT0N0M0FOLFOX4114個月,無病生存4T3N0M06.5pT0N0M0FOLFOX493個月,無病生存5T3N0M06pT0N0M0—39個月時發(fā)現(xiàn)肝臟多發(fā)轉(zhuǎn)移,拒絕治療,45個月死亡6T3N0M06pT0N0M0FOLFOX492個月,無病生存7T2N0M06.5pT0N0M0—34個月時發(fā)現(xiàn)肝臟單發(fā)轉(zhuǎn)移,行TACE后手術(shù)切除,FOL-FIRI化療后75個月無病生存8T3N1M06pT0N1M0—50個月,無病生存9T4N2M06pT0N0M0—48個月,無病生存10T3N0M08pT0N0M0—6個月后出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移,行γ刀及FOLFOX4化療后完全緩解。12個月后出現(xiàn)肺轉(zhuǎn)移,行γ刀治療后完全緩解。30個月后肺轉(zhuǎn)移又發(fā),行西妥昔單抗治療,目前34個月,帶瘤生存11T3N0M020pT2N0M1—28個月,無病生存12T3N1M07pT0N0M0—19個月,無病生存13T2N0M06pT0N0M0—18個月,無病生存14T3N0M07pT0N0M0FOLFOX412個月,無病生存15T3N0M06pT0N0M0—8個月,無病生存16T3N0M08pT0N0M0FOLFOX46個月,無病生存

新輔助放療是進展期直腸癌重要輔助治療手段，其相對術(shù)后放療最主要區(qū)別在于術(shù)前放療可使腫瘤縮小、降期，更有利于手術(shù)操作[1]。我們先前的研究[2]對手術(shù)標本進行常規(guī)組織病理學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)，放射治療后腫瘤消退明顯者，病理標本中可以見到大片的癌細胞壞死和間質(zhì)纖維化，同時可以發(fā)現(xiàn)腫瘤內(nèi)的血管內(nèi)膜增厚甚至血管閉塞，這些改變導(dǎo)致了腫瘤的消退，降低了分期。

已有的臨床結(jié)果表明，術(shù)前20 Gy的放療劑量，顯示了較好的治療效果，未見pCR的報道。目前最常見的放療方案有兩種：一種是大劑量短程放療(1周方案)，總劑量為25 Gy，5 Gy·次-1，1周內(nèi)完成，第2周手術(shù)治療。另一種是小劑量長程方案(5周方案)，通常按照每天2 Gy、每周5 d，總劑量40～50 Gy的方案，放療后4～6周再進行手術(shù)治療。有效劑量30 Gy以上的術(shù)前放療，可使局部復(fù)發(fā)的相對危險率降低50%～70%，而術(shù)后放療僅能達到降低30%～40%的作用。Camma等[3]對14個直腸癌術(shù)前放療的隨機對照試驗進行Meta分析，結(jié)果顯示，可切除直腸癌術(shù)前放療后進行手術(shù)較單純手術(shù)治療可提高5年生存率，降低局部復(fù)發(fā)率和遠處轉(zhuǎn)移率。Osti等[4]報道140例Ⅱ期和Ⅲ期直腸癌病例新輔助放化療，以5-FU加亞葉酸化療，進行全盆腔照射45 Gy，4～6周手術(shù)，pCR達24.3%，腫瘤降期率56.5%。中位生存期48個月，顯示了較好的耐受性和局部控制率、較低的手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥、較低的遠處轉(zhuǎn)移和較高的保肛率。以Mayo為首的多中心研究還發(fā)現(xiàn)，新輔助放療或放化療的應(yīng)用在改善局部控制率的同時，進一步提高了直腸癌根治性切除的比例和保肛率，而且有1%～25%的患者在新輔助放化療時能夠達到pCR。Sanghera等[5]通過文獻檢索，對4 732例直腸癌pCR率的影響因素進行分析，發(fā)現(xiàn)兩種化療藥物聯(lián)合、靜脈持續(xù)輸注5-FU以及大劑量(>45 Gy)放療方案能夠明顯提高直腸癌的pCR率。

本研究選擇的小劑量長程方案，療效肯定，pCR率為9.52%。對放射治療反應(yīng)差的22例(14.97%)RCRG(rectal cancer regression grade )3級患者[6]，表現(xiàn)出對放射抗拒，腫瘤輕微縮小，放療后的組織切片中仍可見到較多量的癌細胞。其原因有待進一步研究，以便篩選出對放療更為敏感的患者，提高放療的療效。

本研究觀察到，出血、膿血便在接受放療治療5～12次后會減輕甚至消失，在完成放療全部劑量4～6周，臨床癥狀緩解率達85.03%，以黏液血便的緩解最為明顯。16例(10.88%)達到臨床完全緩解。對這些完全緩解患者的進一步治療措施，存在一定的爭議[7]，T3直腸癌患者放療后獲得臨床完全緩解，非手術(shù)治療后仍然有較高的復(fù)發(fā)率。

有些研究者建議對這些患者可以密切觀察或者采用微創(chuàng)的局部切除治療，有些研究者仍然建議行根治性手術(shù)。關(guān)鍵在于目前沒有很好的方法來判斷患者是否確實達到了完全緩解，特別是直腸系膜內(nèi)淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移情況。經(jīng)直腸內(nèi)鏡超聲和直腸MRI對接受術(shù)前放療的患者由于難以準確區(qū)分纖維化和腫瘤侵犯，使得其應(yīng)用價值進一步降低。許多研究報道即使放療后達到完全緩解的患者中仍然有1.8%～16%存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，因此在沒有合適的判斷放療后術(shù)前分期的手段時，對完全緩解的患者僅密切觀察或局部切除尚缺乏足夠的數(shù)據(jù)，而最確實的達到根治的治療方法只有TME。本研究的病例11，放療前T3N0M0，放療后再次活檢，原發(fā)病灶中癌組織已為纖維結(jié)締組織所替代，呈現(xiàn)放療后改變，20周后出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移，手術(shù)切除標本病理分期進展為pT2N0M1。對這些病例的治療策略，我們?nèi)匀煌扑]手術(shù)治療。臨床緩解不代表完全無瘤。

手術(shù)是根治的手段，規(guī)范的TME手術(shù)已經(jīng)成為直腸癌的標準術(shù)式[8]，也稱直腸周圍系膜全切除術(shù)(complete circumferential mesorectal excision，CCME)，是1982年Heald等提出來的，在直視下完整地銳性切除直腸及其系膜，并保證切緣陰性。該方法切除了盆筋膜臟層包裹的全部直腸系膜，其目的在于整塊地切除直腸原發(fā)腫瘤及所有的區(qū)域性播散。經(jīng)過近20年的臨床實踐證明，TME是一種比較好的中下部直腸癌根治性手術(shù)操作方式，可以有效地降低局部復(fù)發(fā)率至3%～7%，以及提高長期生存率。

隨著放療病例的增加，報告放化療后pCR率在10%～30%。作者認為，對術(shù)后的后續(xù)治療，以未進行治療干預(yù)時候的分期為基礎(chǔ)，術(shù)后病理作為參考。因為新輔助放療可以使腫瘤減期，并不能影響放療時候已經(jīng)存在的轉(zhuǎn)移或微轉(zhuǎn)移[9]。本組觀察到14例pCR患者，其中5例行術(shù)后化療，未出現(xiàn)術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，而其余9例未行任何治療，其中有3例出現(xiàn)術(shù)后轉(zhuǎn)移。放療降低了T分期，顯現(xiàn)了局部治療作用，而對控制腫瘤的遠處轉(zhuǎn)移作用不大，新輔助放療不能阻斷已轉(zhuǎn)移癌細胞的擴散步伐。

直腸癌治療已經(jīng)進入綜合治療時代，以外科手術(shù)為中心的多學(xué)科綜合治療已經(jīng)顯示了其獨特的優(yōu)越性，新輔助放療作為直腸癌多學(xué)科綜合治療的措施，2005年已經(jīng)列入NCCN( National Comprehensive Cancer Network)指南。我們于1996年較早開展直腸癌的術(shù)前放射治療，觀察到對進展期低位直腸癌患者進行新輔助放療，可使腫瘤明顯降期降級，對臨床完全緩解病例，仍然推薦規(guī)范的TME手術(shù)，術(shù)后pCR病例的后續(xù)治療以未進行治療干預(yù)時分期為基礎(chǔ)，開展術(shù)后化療。

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