經(jīng)驗(yàn)性治療老年血液病患者侵襲性真菌感染的療效與安全性

張 濤 高 坤 鄭玉榮 付 嶺 劉金梅

(開灤總醫(yī)院血液科，河北 唐山 063000)

臨床上長(zhǎng)期廣泛使用抗生素治療血液病，特別是廣譜抗生素的不規(guī)范應(yīng)用導(dǎo)致并發(fā)癥逐年增加，其中侵襲性真菌感染(IFI)是其最常見并發(fā)癥及最重要致死原因〔1〕。IFI是指真菌侵入人體組織、器官及血液中，促進(jìn)炎癥因子的大量釋放從而導(dǎo)致組織嚴(yán)重?fù)p傷〔2〕。由于IFI癥狀的多樣性和非特異性，同時(shí)長(zhǎng)期使用抗真菌藥物帶來(lái)的毒副作用使IFI的早期確診及治療困難，而延誤治療時(shí)機(jī)導(dǎo)致患者死亡〔3～5〕。本研究旨在對(duì)長(zhǎng)期使用廣譜抗生素的血液病患者初次出現(xiàn)IFI相關(guān)并發(fā)癥及并未獲得相關(guān)病原學(xué)檢測(cè)結(jié)果的患者行經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療，分析其療效及安全性。

1 資料與方法

1.1一般資料 2010年12月至2012年12月我院血液科60例血液病IFI患者，其中男36例，女24例，年齡60～71〔平均(65.43±4.81)〕歲。根據(jù)《血液疾病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)》，其中重癥再生障礙性貧血8例，急性髓性白血病16例，急性淋巴細(xì)胞白血病19例，非霍奇金淋巴瘤11例，特發(fā)性血小板減少性紫癜6例。血液病診斷依據(jù)《血液病/惡性腫瘤患者侵襲性真菌感染診斷標(biāo)準(zhǔn)與治療原則(修訂版)》。均為初次確診或者擬診IFI，在尚未獲得病原學(xué)結(jié)果前行相關(guān)經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療患者。

1.2臨床特點(diǎn) IFI缺乏特異性癥狀及體征，最常見的是發(fā)熱，共56例，多表現(xiàn)為中低度發(fā)熱，其中9例體溫最高達(dá)38.5℃～39.5℃，熱性不規(guī)律；肺部感染49例(81.7%)，均具有胸悶及不同程度的呼吸困難，呼吸道癥狀表現(xiàn)主要為咳嗽、痰中帶血或咯血，聽診肺部可聞及干濕啰音；血?dú)夥治鎏崾?5例低氧血癥(氧分壓37～85 mmHg)。消化道感染23例(38.3%)，表現(xiàn)為惡心、嘔吐、消瘦腹部壓痛、腸鳴音活躍。皮膚及軟組織感染3例(5.0%)，表現(xiàn)為發(fā)熱、軀干紅色丘疹、伴膿點(diǎn)或者瘙癢軀干膿點(diǎn)或者紅色丘疹、皮下結(jié)節(jié)、腕關(guān)節(jié)周圍皮膚紅斑。中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染4例(6.7%)，表現(xiàn)為劇烈頭痛、可伴意識(shí)障礙相應(yīng)神經(jīng)系統(tǒng)體征。敗血癥癥狀4例(6.7%)，表現(xiàn)為發(fā)熱、肝腎功能損害肝脾腫大、腎臟等臟器受損相應(yīng)表現(xiàn)。尿道感染2例(3.3%)，表現(xiàn)為發(fā)熱、尿頻。陰道感染1例(1.7%)，表現(xiàn)為發(fā)熱、會(huì)陰部瘙癢。

1.3影像學(xué)特點(diǎn) IFI患者肺部影像學(xué)CT檢查表現(xiàn)病變常累及多個(gè)肺葉，主要表現(xiàn)有浸潤(rùn)、腫塊、結(jié)節(jié)、壞死空洞及胸腔積液等。實(shí)變浸潤(rùn)常常累及多個(gè)肺葉、肺段，邊緣模糊，其中可見結(jié)節(jié)大小不等地散在分布雙肺，以中下肺野分布常見，壞死空洞多見于浸潤(rùn)性病灶、結(jié)節(jié)，部分病例有局部胸膜增厚。在49例肺部IFI患者中，“新月征”表現(xiàn)僅5例，“光暈征”表現(xiàn)僅4例。2例卡氏肺孢子蟲肺炎表現(xiàn)為彌漫性以肺門為中心分布的磨玻璃樣改變。

1.4抗感染治療 經(jīng)驗(yàn)治療一般選用抗菌譜廣的抗真菌藥物：兩性霉素B、伊曲康唑、伏立康唑、卡泊芬凈。治療方法：兩性霉素B：首日5 mg+5%葡萄糖溶液500 ml中避光靜脈滴注6 h，每日增加5～10 mg(最大劑量0.5 mg/kg)，根據(jù)血鉀監(jiān)測(cè)情況補(bǔ)鉀；伊曲康唑：400 mg/d，靜脈連續(xù)使用2 d，第3天使用200 mg/d，7～14 d后，改為口服400 mg/d；伏立康唑:首日靜脈 6 mg/kg，bid，第2天改為4 mg/kg，bid，使用7～10 d后改為片劑治療；卡泊芬凈：首日靜脈 70 mg/d，第2天改為50 mg/d，連續(xù)10～14 d，后改為片劑繼續(xù)治療。

1.5療效評(píng)價(jià) 按照衛(wèi)生部頒布的抗菌藥物臨床研究指導(dǎo)原則分為4個(gè)層次(痊愈、顯效、進(jìn)步、無(wú)效)〔6〕。痊愈：感染的臨床癥狀及體征、實(shí)驗(yàn)室檢查、影像學(xué)檢查完全恢復(fù)正常，真菌培養(yǎng)示陰性；顯效：感染病情顯著好轉(zhuǎn)，但上述表現(xiàn)為未完全恢復(fù)正常；進(jìn)步：感染患者臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查和影像學(xué)檢查得到一定改善，但不明顯；無(wú)效：用藥3 d后感染臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查及影像學(xué)檢查無(wú)任何明顯改變。記錄有無(wú)不良反應(yīng)、表現(xiàn)、嚴(yán)重程度、持續(xù)時(shí)間及安全性評(píng)價(jià)。

1.6統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS17.0軟件進(jìn)行χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.1治療效果比較 所有患者均接受隨訪2年，37例(61.67%)痊愈；顯效為18例(30.00%)，無(wú)效5例(8.33%)，治療有效率為91.67%(55/60)?；颊唧w溫在用藥后3～4 d后明顯下降；呼吸道癥狀咳嗽、低氧血癥及呼吸困難等在用藥3～6 h后得到一定程度的改善；影像學(xué)檢查改善相對(duì)較慢，多在用藥后2 w后出現(xiàn)，時(shí)間長(zhǎng)短與宿主免疫狀態(tài)呈正比。經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療中各組有效率差異不顯著(χ2=0.144，P=0.986)。見表1。

表1 60例真菌感染初次抗真菌藥物療效〔n(%)〕

2.2不良反應(yīng)及安全性評(píng)價(jià) 伊曲康唑治療有3例出現(xiàn)神經(jīng)癥狀、幻視、幻聽、停藥后36 h后消失；伏立康唑治療后有5例出現(xiàn)畏寒、體溫高達(dá)39.0℃～40.0℃，停用24 h換用卡泊芬凈后上述癥狀好轉(zhuǎn)。4例應(yīng)用兩性霉素B的患者生化檢查出現(xiàn)低鉀血癥，每日需要靜脈補(bǔ)鉀，其余未出現(xiàn)發(fā)熱、寒戰(zhàn)及肝腎功能損傷等表現(xiàn)。伏立康唑、伊曲康唑、卡泊芬凈及兩性霉素并發(fā)癥發(fā)生率差異無(wú)顯著性意義(χ2=1.123，P=0.771)。

3 討 論

宿主免疫功能受損或者低下是IFI發(fā)生的關(guān)鍵因素，一旦患者免疫功能得到恢復(fù)，部分患者IFI可以得到自愈〔7〕。然而惡性血液病患者大多處于疾病的惡化或終末階段，經(jīng)過(guò)反復(fù)化療或者化療后粒細(xì)胞缺乏狀態(tài)，這些患者常在接受糖皮質(zhì)激素、環(huán)孢素等藥物治療后發(fā)生IFI〔8，9〕。IFI對(duì)患者危害極大，是導(dǎo)致患者死亡的重要原因之一，但是IFI早期缺乏特異性的臨床體征、敏感的實(shí)驗(yàn)室檢查，這些都導(dǎo)致早期診斷和治療IFI變得相對(duì)困難，因此IFI早期的經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療成為影響預(yù)后及生存的最重要因素。

由于廣譜抗生素的大量使用導(dǎo)致IFI的真菌譜發(fā)生了很大的變化，以前感染中占比例較大的白色念珠菌呈逐漸下降的趨勢(shì)，而曲霉菌成為第二大真菌感染病原體〔10〕。伏立康唑抗真菌效果好且抗菌譜較廣，所以在病情復(fù)雜不明、真菌感染種類不明的情況下，首先選擇使用該藥物〔11〕。棘白菌素類抗生素能夠作用于真菌的細(xì)胞壁，療效相對(duì)安全可靠，故對(duì)于肝腎功能異?；蚴軗p患者這類藥物是首選〔12〕。病情較輕的患者，除了使用上述藥物，可以適當(dāng)應(yīng)用伊曲康唑〔13〕。兩性霉素B不良反應(yīng)較大，靜滴過(guò)程中出現(xiàn)寒戰(zhàn)、高熱、低鉀血癥等情況，一般上述藥物均無(wú)效或IFI情況較重下考慮使用該藥〔14〕。對(duì)于念珠菌和隱球菌感染的患者，需要應(yīng)用或加用氟康唑治療〔15〕。本研究表明，IFI患者臨床體征如體溫、低氧血癥、呼吸困難、影像學(xué)檢查的好轉(zhuǎn)是判斷治療療效的重要指標(biāo)。

嚴(yán)重血液病患者是IFI的易發(fā)人群，由于原發(fā)病相對(duì)復(fù)雜危重，所以在基礎(chǔ)疾病的治療過(guò)程中，要特別謹(jǐn)慎防止IFI發(fā)生。對(duì)懷疑已經(jīng)并發(fā)IFI的患者，需要盡快了解宿主一般情況、臨床體征、影像學(xué)檢查、實(shí)驗(yàn)室檢查等綜合資料，給予患者病情適當(dāng)評(píng)估以選擇合適藥物，盡早行經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療，最大限度地改善預(yù)后并減少病死率。

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