冠狀動(dòng)脈造影患者冠狀動(dòng)脈慢血流現(xiàn)象的相關(guān)危險(xiǎn)因素及曲美他嗪治療效果的分析

鄒雪燕 李雷陽(yáng) 張小娟 曲海燕

(山東省胸科醫(yī)院心內(nèi)科，山東 濟(jì)南 250013)

冠狀動(dòng)脈慢血流(CSF)現(xiàn)象由Tambe等〔1〕首次提出，但是對(duì)產(chǎn)生這一現(xiàn)象的原因，目前國(guó)內(nèi)外的研究還不多，其病因及發(fā)病機(jī)制仍不明確，治療亦處于研究階段。本研究探討CSF發(fā)生的可能危險(xiǎn)因素，并觀察曲美他嗪對(duì)其治療效果。

1 對(duì)象與方法

1.1對(duì)象 回顧性分析2005年1月至2011年6月在我院因典型或不典型胸痛、胸悶懷疑有冠心病者行冠狀動(dòng)脈造影的影像學(xué)資料，將冠狀動(dòng)脈造影顯示存在CSF的病例43例為CSF組，并隨機(jī)選取同期冠狀動(dòng)脈造影顯示血流正常的病例40例為對(duì)照組。兩組均排除既往有冠心病、心肌梗死、冠狀動(dòng)脈異常擴(kuò)張、冠狀動(dòng)脈瘤、冠狀動(dòng)脈血栓、冠狀動(dòng)脈夾層、心肌病、瓣膜病的病人。兩組患者的性別、年齡、高血壓、糖尿病、高脂血癥、吸煙者所占比例，白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù)、空腹血糖、血脂的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。而CSF組紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、體重指數(shù)、尿酸水平均高于對(duì)照組(P<0.05)。見表1。

1.2冠狀動(dòng)脈血流速度的評(píng)價(jià)方法 從橈動(dòng)脈或股動(dòng)脈途徑采用Judkins技術(shù)行選擇性冠狀動(dòng)脈造影，于不同體位采集完整的圖像，再記錄造影劑從進(jìn)入某支冠狀動(dòng)脈至造影劑到達(dá)該支冠狀動(dòng)脈遠(yuǎn)端末梢處的心動(dòng)周期。由兩名有經(jīng)驗(yàn)的心內(nèi)科冠狀動(dòng)脈介入醫(yī)生獨(dú)立讀片，使用心肌梗死溶栓試驗(yàn)(TIMI)血流分級(jí)方法來評(píng)價(jià)冠脈血流的速度，即灌注造影劑從進(jìn)入某支冠狀動(dòng)脈至造影劑到達(dá)該支冠狀動(dòng)脈遠(yuǎn)端末梢處長(zhǎng)于3個(gè)心動(dòng)周期即為慢血流(TIMI血流2級(jí))〔2〕，左心室造影收縮功能無異常。

1.3測(cè)量指標(biāo)及實(shí)驗(yàn)分組 分別收集兩組患者性別、年齡、心率、血壓、白細(xì)胞、紅細(xì)胞、血小板、空腹血糖、甘油三酯(TG)、總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白(LDL)、高密度脂蛋白(HDL)、尿酸、體重指數(shù)、部分凝血活酶時(shí)間(APTT)等檢查結(jié)果。CSF組患者在冠脈造影確診后即給予藥物治療，以治療方法將CSF組患者分為兩組：曲美他嗪組22例，在常規(guī)硝酸酯類藥物及阿司匹林藥物治療基礎(chǔ)上均加用曲美他嗪治療(20 mg/d)，療程3個(gè)月；非曲美他嗪組21例，常規(guī)采用硝酸酯類藥物及阿司匹林藥物治療，未服用曲美他嗪。曲美他嗪組與非曲美他嗪組患者年齡、性別、既往史、隨訪時(shí)間均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

1.4評(píng)定標(biāo)準(zhǔn) 臨床癥狀評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)：有效：胸部不適癥狀明顯減輕；無效：胸部不適癥狀無明顯改善。冠狀動(dòng)脈血流評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)：冠狀動(dòng)脈血流達(dá)到TIMI3級(jí)血流(正常冠狀動(dòng)脈血流)為有效，TIMI 2級(jí)及以下血流為無效。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行t檢驗(yàn)、χ2檢驗(yàn)和多元Logistic回歸分析。

2 結(jié) 果

2.1多元回歸分析 在校正了性別、年齡、高血壓、糖尿病、高脂血癥及吸煙等危險(xiǎn)因素后僅體重指數(shù)(P=0.009，OR=1.227)、尿酸(P=0.025，OR=2.225)是CSF的危險(xiǎn)因素，提示隨著體重指數(shù)、尿酸水平的升高，CSF發(fā)生的危險(xiǎn)性增加。

表1 兩組臨床指標(biāo)的比較

2.2治療結(jié)果 療程結(jié)束時(shí)，兩組中均無心血管事件發(fā)生，曲美他嗪組和非曲美他嗪組患者臨床癥狀好轉(zhuǎn)〔16例(72.7%) vs 7例(33.3%)〕及冠狀動(dòng)脈血流改善〔13例(59.0%) vs 5例(23.8%)〕有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)。

3 討 論

常規(guī)冠狀動(dòng)脈造影中CSF的檢出率約為1%〔3〕。從一般的臨床角度看CSF常被認(rèn)為是偶然現(xiàn)象，但是有一些臨床研究已提示CSF也能引起相應(yīng)的臨床事件，包括心絞痛、心肌梗死、猝死等〔4〕。傳統(tǒng)理論認(rèn)為CSF現(xiàn)象的主要原因是微血管功能失調(diào)〔5〕，阻力增加。也有研究認(rèn)為該現(xiàn)象的發(fā)生與血管內(nèi)皮細(xì)胞的功能和結(jié)構(gòu)異常密切相關(guān)〔6〕。通常冠狀動(dòng)脈血流的調(diào)節(jié)依賴于內(nèi)皮細(xì)胞釋放血管收縮物質(zhì)和血管舒張物質(zhì)，而內(nèi)源性一氧化氮(NO)是一種內(nèi)皮釋放的血管舒張因子，是調(diào)節(jié)血管張力的主要物質(zhì)。研究證實(shí)了CSF患者的NO水平明顯降低〔7〕。同樣，內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)構(gòu)也是影響冠狀動(dòng)脈血流的原因之一，正常和完整的內(nèi)皮細(xì)胞是冠狀動(dòng)脈血流速度保持正常的前提，有研究發(fā)現(xiàn)CSF患者的冠狀動(dòng)脈雖然在常規(guī)造影時(shí)未見到明顯管腔狹窄或不規(guī)則，但血管內(nèi)超聲卻已發(fā)現(xiàn)彌漫性內(nèi)膜增厚、血管壁鈣化和粥樣斑塊形成的表現(xiàn)〔8〕。因此，有學(xué)者認(rèn)為CSF可能是動(dòng)脈粥樣硬化早期階段的一種表現(xiàn)形式〔9〕。

AHA/ACC將肥胖列為動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病主要的、可調(diào)節(jié)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。肥胖致動(dòng)脈粥樣硬化、增加心血管危險(xiǎn)的機(jī)制非常復(fù)雜。大量的基礎(chǔ)研究表明，脂肪組織是一活躍的內(nèi)分泌和旁分泌器官，能分泌大量的細(xì)胞因子和生物活性介質(zhì)，如瘦素、脂聯(lián)素、白細(xì)胞介素-6、腫瘤壞死因子-α等，這些因子通過多種途徑導(dǎo)致動(dòng)脈內(nèi)皮的損傷、細(xì)胞的遷移增殖和脂質(zhì)的沉積，導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生和進(jìn)展；同時(shí)，肥胖本身還能增加其他動(dòng)脈粥樣硬化危險(xiǎn)因素(如高血壓、胰島素抵抗、高脂血癥)的發(fā)生，進(jìn)一步加速動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)程〔10〕。

還有研究發(fā)現(xiàn)尿酸水平增高是CSF的危險(xiǎn)因素〔11〕。其可能通過以下途徑參與CSF現(xiàn)象的形成：首先，尿酸的形成往往伴有氧自由基、過氧化氫等活性氧生成，參與炎癥反應(yīng)，滅活NO，從而損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，以至于血管內(nèi)皮功能不良，造成CSF；其次，高尿酸水平可促進(jìn)LDL氧化和脂質(zhì)過氧化，增加和放大氧化應(yīng)激反應(yīng)，損傷內(nèi)皮功能，降低冠脈血流儲(chǔ)備，同時(shí)促使動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成，而早期的冠狀動(dòng)脈彌漫性動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成可以增加血管阻力，而導(dǎo)致其血流緩慢；此外，高尿酸血癥患者尿酸結(jié)晶析出，沉積于血管內(nèi)壁，直接損傷血管內(nèi)膜，誘發(fā)和加重動(dòng)脈粥樣硬化，使冠狀動(dòng)脈血流變慢〔12〕。

研究顯示，糖耐量異常與CSF現(xiàn)象明顯相關(guān)〔13〕；也有研究顯示，CSF組血漿同型半胱氨酸水平明顯高于對(duì)照組〔14〕；還有研究發(fā)現(xiàn)，血小板活性增高與冠狀動(dòng)脈內(nèi)血流速度相關(guān)〔15〕。傳統(tǒng)的硝酸酯類藥物對(duì)CSF現(xiàn)象治療效果不明顯，其原因是冠狀動(dòng)脈微血管內(nèi)缺乏使硝酸酯類藥物生物轉(zhuǎn)化為有活性代謝產(chǎn)物所必需的酶，硝酸酯類藥物僅擴(kuò)張直徑>200 μm的冠狀動(dòng)脈血管。雙嘧達(dá)莫主要作用于直徑≤200 μm的小血管，對(duì)CSF現(xiàn)象可能有效，但是該藥有“盜血”現(xiàn)象，而且目前亦無大樣本的臨床試驗(yàn)對(duì)其療效及安全進(jìn)行評(píng)價(jià)。他汀類藥物通過降低膽固醇，內(nèi)皮保護(hù)、抗栓、抗炎等作用，可使高危冠心病患者獲益，減少心血管事件的發(fā)生。因此，有學(xué)者〔16〕提出該類藥物對(duì)CSF現(xiàn)象患者可能有益。本文提示曲美他嗪可以減輕CSF患者癥狀，改善CSF，其機(jī)制可能是曲美他嗪可抑制脂肪酸β氧化和刺激葡萄糖氧化，改善糖酵解與葡萄糖氧化耦聯(lián)，優(yōu)化心肌細(xì)胞能量供應(yīng)，具有抗心肌缺血作用；可減少細(xì)胞內(nèi)H+、Na+、Ca2+超載，抑制氧自由基生成，穩(wěn)定線粒體膜，具有抗氧化、抗凋亡等細(xì)胞保護(hù)作用；可減少血小板內(nèi)環(huán)磷酸腺苷的含量，從而抑制血小板聚集；能增加NO的釋放，減少內(nèi)皮素-1的生成，逆轉(zhuǎn)血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷。Topal等〔17〕研究亦發(fā)現(xiàn)，曲美他嗪可改善CSF現(xiàn)象患者的心率變異參數(shù)，提高內(nèi)皮ET-1和NO水平，改善心絞痛癥狀。

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