李紅陽 朱榮濤 周世驥 李喬亞 譚 晶 李生偉 龔建平 劉長安 丁 雄
(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院肝膽外科,重慶 400010)
心肌損害是梗阻性黃疸所致嚴(yán)重后果之一,也是臨床患者發(fā)生急性心臟并發(fā)癥及多臟器功能不全的直接原因,臨床死亡率高?,F(xiàn)代藥理學(xué)研究證實丹參具有擴張冠狀動脈、增加血流量、改善心肌缺血狀態(tài)、提高心肌收縮力、增加心輸出量、加速心肌修復(fù)、防護心肌缺血缺氧損傷的作用〔1~3〕。本研究動態(tài)監(jiān)測57例惡性阻塞性黃疸患者血清膽紅素(TBIL)及心肌酶天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、乳酸脫氫酶(LDH)、肌酸磷酸激酶(CK)、肌酸磷酸激酶同工酶(CK-MB)、肌鈣蛋白-1(troponin-1)及乳酸鹽(lactate)的變化,超聲評估心臟功能的改變。本文分析丹參注射液治療前后患者檢測結(jié)果,探討惡性阻塞性黃疸患者黃疸對心肌組織的損傷及丹參注射液保護心肌的作用。
1.1一般資料 選取2010年2月至2011年3月重慶醫(yī)科大學(xué)附屬二院和海口市醫(yī)院住院的57例惡性阻塞性黃疸患者。排除標(biāo)準(zhǔn):合并可能影響試驗方案進行的嚴(yán)重疾病者,如既往患心律失常、感染性心內(nèi)膜炎、難以控制的高血壓、低血壓、腦卒中、嚴(yán)重慢性腎衰竭、慢性阻塞性肺氣腫以及其他對病人的生命有高度危險的疾??;拒絕合作或患有精神疾病等無法判斷其療效者。術(shù)前診斷梗阻性黃疸,膽總管癌26例、胰頭癌21例、壺腹部癌10例,所有患者均術(shù)后病理證實為惡性腫瘤致膽道梗阻。手術(shù)治療:腫瘤根治術(shù)39例、姑息性切除12例、減征手術(shù)6例,隨機分為治療組與對照組。治療組29例,男17例、女12例,中位年齡65歲;對照組28例,男15例、女13例,中位年齡63歲。兩組病人在年齡、性別、疾病種類、病程及其他并發(fā)癥等方面比較無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)。
1.2治療方法 所有患者均術(shù)前準(zhǔn)備(平均4 d)后,手術(shù)治療及營養(yǎng)支持對癥治療,治療組在此基礎(chǔ)上于入院檢查后均加用丹參注射液(正大青春寶藥業(yè)有限公司生產(chǎn),國藥準(zhǔn)字Z33020177),20 ml丹參注射液用5%葡萄糖注射液100 ml~250 ml稀釋后靜脈緩慢滴入,1次/d;用至術(shù)后復(fù)查心肌酶恢復(fù)至正常停藥。
1.3指標(biāo)檢測 治療前、手術(shù)前、手術(shù)后3、6 d分別常規(guī)檢查血清膽紅素、心肌酶(LDH、CK、CK-MB、troporin-1)、血清latate含量、腎功能以及心臟彩超檢查等。記錄患者心率、血壓變化、出血量、輸血量和用藥不良反應(yīng)等。
兩組血液標(biāo)本處理方法相同。總清膽紅素測定采用釩酸鹽法,心肌酶譜采用酶學(xué)速率法,使用美國OLYMPUS-Au640 型全自動生化分析儀,試劑購與美國雅培公司。心臟超聲檢查使用美國ACUSON 128×P/10彩色多普勒超聲診斷儀,項目包括射血分?jǐn)?shù)(EF)、左室短軸縮短率、E/A值、二尖瓣、三尖瓣反流速度、室壁搏動強弱等。
2.1兩組心肌損傷指標(biāo)的改變及比較 對照組56%患者的心肌酶升高者,CK-MB、troporin-1升高相對敏感(P<0.05), AST、LDH、CK、敏感性相對較低(P>0.05),而且心肌酶的改變與 TBIL 升高成正相關(guān),手術(shù)解除膽道梗阻后心肌酶隨著 TBIL的下降而恢復(fù),術(shù)后6 d心肌酶基本恢復(fù)正常,但troporin-1下降較慢,術(shù)后6 d仍高于正常值。手術(shù)前后EF有改善,但未見明顯差異(P>0.05)。見表1。治療組57%的患者心肌酶升高,入院時心肌酶等指標(biāo)的改變與 TBIL 升高成正相關(guān),與對照組無明顯差別(P>0.05)。經(jīng)術(shù)前丹參注射液治療后,心肌酶均明顯下降,但膽紅素降低無差異性。術(shù)后3 d心肌酶基本恢復(fù)正常,手術(shù)前后lactate 和CK-MB變化較明顯(P<0.05),但是troponin-1下降較慢,至術(shù)后6 d明顯下降。手術(shù)前后EF有改善,但未見明顯差異,見表1。兩組血清CK-MB、troponin-1、lactate變化均較明顯(P<0.05),且CK-MB、troponin-1的變化與lactate的變化正相關(guān)(P<0.05),提示丹參注射液可能通過改變心臟的微循環(huán)、改善心肌代謝而降低心肌酶含量,減輕心臟細(xì)胞損傷。
表1 兩組心肌損傷指數(shù)檢測變化
2.2不良反應(yīng) 兩組均術(shù)后恢復(fù)順利,未見明顯不良反應(yīng),未發(fā)現(xiàn)對肝、腎功能及凝血系統(tǒng)的明顯損害和對血壓的顯著影響,術(shù)中出血和術(shù)后輸血無明顯差異(P>0.05)。治療組中有2例患者訴有胃部不適,未影響療程。
惡性梗阻性黃疸常并發(fā)多臟器損害,其中心臟損害較為多見,高膽紅素血癥引起心肌損害的病因及發(fā)病機制目前尚不十分清楚,研究表明其原因可能是多方面的,如循環(huán)血量不足、心肌灌注流量減少、局部循環(huán)障礙,心肌組織細(xì)胞缺氧缺血、能量代謝障礙、大量自由基產(chǎn)生,細(xì)胞膜的完整性受損而導(dǎo)致器官損害;血漿內(nèi)皮素水平增高、膽紅素血癥等,同時認(rèn)為炎性介質(zhì)和活性物質(zhì)可能起著重要作用〔4~6〕。血清中l(wèi)actate的含量能夠反應(yīng)患者心肌細(xì)胞缺氧缺血時能量代謝障礙的變化,是判斷惡性梗阻性黃疸心肌損害的一個標(biāo)志物。
心肌酶tropain-1和CK-MB可以反映心肌細(xì)胞的完整性,當(dāng)心肌受損時,心肌細(xì)胞內(nèi)的酶類物質(zhì)釋放入血,這些大分子物質(zhì)被稱為心肌損傷標(biāo)志物,認(rèn)為是早期發(fā)現(xiàn)心肌抑制和心肌損害的特異性標(biāo)志物〔6,7〕。心肌細(xì)胞的損傷表現(xiàn)心肌酶的增高,tropain-1和CK-MB明顯改變,tropain-1變化更敏感,可作為術(shù)前心肌損害的檢測指標(biāo),但本實驗發(fā)現(xiàn)術(shù)后其下降較慢,治療組至術(shù)后6 d才降至正常,推測可能是由于其半衰期長,當(dāng)膽道梗阻緩解,膽紅素下降后肌鈣蛋白-1降低不如CK-MB明顯。另一方面CK-MB由于降解較快,可很好的反應(yīng)術(shù)后心肌細(xì)胞的損害,與本研究結(jié)果一致。由于心肌的代償,惡性梗阻性黃疸患者較少出現(xiàn)心功能的明顯改變,本研究表現(xiàn)為治療前后心臟的射血分?jǐn)?shù)有改變但無明顯差異。所以術(shù)前troponin-1和CK-MB的升高以及術(shù)后CK-MB降低可以反應(yīng)惡性梗阻性黃疸患者的心肌損害程度。
丹參注射液系多年生草本唇形科鼠尾草屬植物丹參干燥根的提取物,屬活血化淤類中藥,具有降低血粘度、擴管、改善微循環(huán)等作用,廣泛應(yīng)用于冠心病的治療〔8,9〕。本實驗結(jié)果顯示,丹參對梗阻性黃疸時心肌細(xì)胞具有明顯的保護作用,明顯縮短患者住院時間,且療效與血清lactate的含量明顯相關(guān)。
研究顯示丹參對缺血缺氧所致的炎癥反應(yīng)過程具有顯著抑制作用,越來越多的實驗和臨床研究表明在心肌缺血缺氧情況下線粒體氧化代謝下降,葡萄糖和脂肪酸氧化增加,糖酵解成為產(chǎn)生的重要來源,當(dāng)糖酵解大量增加時,可在無氧狀態(tài)下水解,使細(xì)胞產(chǎn)生過多的氫離子等自由基,造成缺血心肌有大量氫離子堆積,引起心肌損害。丹參可以通過清除自由基, 減輕鈣超載,減輕細(xì)胞損害〔10,11〕。一方面減輕細(xì)胞膜的損傷,使鈣經(jīng)細(xì)胞膜內(nèi)流減少;另一方面,使線粒體利用氧能力提高,氧化磷酸化藕聯(lián)生成增多,為鈣泵交換等提供能量,使其泵出細(xì)胞或泵入內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、線粒體、微粒體,進一步降低細(xì)胞內(nèi)鈣濃度。同時丹參還通過阻斷細(xì)胞內(nèi)鈣通道、細(xì)胞內(nèi)鈣庫釋放通道,減輕鈣超載,減輕惡性梗阻性黃疸患者心肌缺血缺氧情況的損傷,保護心肌〔12,13〕。本研究提示丹參保護心肌的功能不是通過改變膽紅素的含量發(fā)揮作用。lactate能夠反映患者心肌細(xì)胞缺氧缺血時能量代謝障礙的變化、反應(yīng)局部循環(huán)障礙,是心肌組織細(xì)胞缺氧缺血代謝的指標(biāo),本研究提示丹參保護惡性梗阻性黃疸患者心肌細(xì)胞的機制可能是通過改變心肌的灌注,改變代謝發(fā)揮作用。其作用機制可能是通過擴張血管、改善微循環(huán)、抗氧化自由基等作用,改善了心臟局部血流動力學(xué)異常,使心肌細(xì)胞受損功能恢復(fù),其具體機制有待進一步研究。
綜上,本研究表明丹參注射液能明顯減低心肌酶含量且保護患者心肌細(xì)胞的功能與血清乳酸鹽含量相關(guān),推測丹參注射液可能通過改善心肌細(xì)胞的缺血缺氧代謝來發(fā)揮其保護惡性梗阻性黃疸患者心肌細(xì)胞的作用。
4 參考文獻
1姚 南, 李玉民, 周 斌. bax、bcl-2在梗阻性黃疸心肌損傷中的表達(dá)及意義〔J〕.蘭州大學(xué)學(xué)報(醫(yī)學(xué)版),2007;33(3):31-3.
2陳維杰, 吳月平, 李 瑾, 等. 丹參注射液對ICM患者血清細(xì)胞因子和心功能的影響〔J〕.同濟大學(xué)學(xué)報(醫(yī)學(xué)版), 2009;30(2):82-4.
3鞏 鵬,王忠裕,寶 全. 膽道梗阻后心臟損害的研究〔J〕.肝膽外科雜志,2003;11(6):465-7.
4鞏 鵬, 王忠裕, 趙作偉, 等. 梗阻性黃疸大鼠心肌TNF2α及SOD 基因mRNA 的表達(dá)〔J〕.中國普外基礎(chǔ)與臨床雜志,2004;11 (6):502-4.
5Heidenreich S,Brinkema E, Martin A,etal. The kidney and cardiovascular system in obstructive jaundice: functional and metabolic studies in conscious rats〔J〕.Clin Sci (Lond),1987;73(6):593-9.
6Assimakopoulos SF, Mavrakis AG, Grintzalis K,etal. Superoxide radical formation in diverse organs of rats with experimentally induced obstructive jaundice〔J〕.Redox Rep,2008;13(4):179-184.
7Kemp R, Castro-e-Silva O, Santos JS,etal. Evaluation of the mitochondrial respiration of cardiac myocytes in rats submitted to mechanical bile duct obstruction〔J〕.Acta Cir Bras,2008;23(Suppl1):66-71; discussion 71.
8馬 晨, 張善飛, 曹彥光, 等. 丹參注射液對離體大鼠心肌能量代謝的調(diào)節(jié)作用〔J〕.中國藥科大學(xué)學(xué)報,2009;40(2):147-51.
9陳金鐘, 王宗仁, 肖 茜,等.丹參注射液對大鼠心肌缺血的干預(yù)作用〔J〕.心臟雜志,2008;20(2):150-3.
10袁恒杰, 陳宇華, 任 耘,等. 丹參素鈉對大鼠腦缺血再灌注損傷耐缺氧作用研究〔J〕.中國醫(yī)院藥學(xué)雜志,2009;30(18):1545-9.
11劉啟功, 孫玉梅, 程燕子, 等. 丹參限制犬心肌梗死范圍及其機制的研究〔J〕.中國現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志,2005;15(15):2257-9.
12蔣海平, 吳艷濤, 陳景剛. 丹參對缺血心肌的保護作用〔J〕.微循環(huán)學(xué)雜志,2006;16 (1) :40-1.
13李湘平, 尹 桃. 丹參多酚酸鹽注射液治療冠心病的療效觀察〔J〕. 中國現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志,2010;20(4):619-21.