胸腺肽α1對高齡老年肺部感染患者的免疫調(diào)節(jié)作用

趙晟珣 王 樺 曾爾亢 王家瑜 葉旭軍 張艷芳 葛 亮 吳曉玲

(武漢大學中南醫(yī)院，湖北 武漢 430071)

老年人在自然老化和環(huán)境因素的作用下易患多種疾病，其中呼吸系統(tǒng)感染性疾病是引發(fā)老年人死亡的主要原因之一〔1〕。在老年感染性疾病中，以老年肺部感染發(fā)病率最高，約占57%，病死率高達42.9%～50.0%〔2〕。對于80歲以上的高齡老人而言，肺部感染是其首要的致死因素〔3〕。老年人的個體免疫細胞不僅增殖能力下降，而且易發(fā)生凋亡，造成活性免疫細胞數(shù)目減少，是引起肺部感染的常見原因之一〔4〕。大量研究表明，老年肺部感染的發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)歸與機體免疫功能低下失調(diào)密切相關(guān)，因此，改善和提高老年人免疫功能可作為預防和治療肺部感染的措施之一。本文對照研究高齡老年肺部感染患者應用Tα1輔助治療對機體細胞免疫與體液免疫功能的調(diào)節(jié)作用與臨床療效。

1 臨床資料

1.1一般資料 選擇2011年8月至2013年12月我院住院老年肺炎患者62例，其中男48例，女14例；年齡80～96〔平均(84±3.5)〕歲；社區(qū)獲得性感染37例(59.7%)，醫(yī)院獲得性感染25例(40.3%)。將患者隨機分為Tα1組與對照組各31例。所有患者的臨床診斷依據(jù)中華醫(yī)學會呼吸病學分會2013年制定的《社區(qū)獲得性肺炎診斷和治療指南》及2005年美國胸科學會(ATS)和美國感染學會(IDSA)有關(guān)《醫(yī)院獲得性肺炎診斷指南》標準〔5，6〕。剔除標準：免疫系統(tǒng)疾病、近期使用免疫抑制劑或糖皮質(zhì)激素、其他部位感染、腫瘤、肺栓塞、血液系統(tǒng)疾病、糖尿病及由于心臟疾病引起的肺部疾病。兩組患者性別、年齡、疾病類型無明顯差異(P>0.05)。

1.2治療方法 Tα1組給予基礎治療(抗感染、祛痰止咳、平喘、退熱及對癥)+ Tα1注射液治療。Tα1注射劑1.6 mg(賽生公司)，皮下注射，1次/d，療程14 d。對照組僅給予基礎治療。

1.3實驗室檢查 入選者治療前后進行免疫相關(guān)檢查：①采用流式細胞儀檢測患者外周血T淋巴細胞亞群(CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+)；②免疫球蛋白IgG、IgA、IgM、IgE，補體C3、C4；③酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)方法檢測白細胞介素(IL)-2；④ELISA法檢測腫瘤壞死因子(TNF)-α水平。

1.4臨床觀察指標 給藥前及療程結(jié)束后，觀察并記錄兩組患者癥狀(發(fā)熱、咳嗽、咳痰、喘息)、體征(肺部干濕啰音)變化及以上免疫各項指標。同時進行血液常規(guī)、C-反應蛋白(CRP)、痰或血液細菌培養(yǎng)+藥敏試驗及胸部CT影像檢查，治療前后對照分析與評估。

1.5療效評定標準 按衛(wèi)生部藥政局1993年頒發(fā)的“抗菌藥物臨床研究指導原則”進行評判。痊愈：癥狀、體征、實驗室檢查及病原學檢查均恢復正常；顯效：癥狀、體征基本消失，白細胞計數(shù)正常，胸部X線片顯示炎癥反應基本吸收；好轉(zhuǎn)：患者癥狀、體征明顯好轉(zhuǎn)，白細胞計數(shù)正常；無效：用藥72 h病情無明顯改善，持續(xù)高熱不退，胸片顯示肺部炎癥無吸收?？傆行?痊愈率+顯效率+好轉(zhuǎn)率。按清除、部分清除、未清除、替換及再感染5級標準評定細菌學療效〔7〕。

2 結(jié) 果

2.1兩組T淋巴細胞表型變化比較 Tα1組治療后CD3+、CD4+、CD4+/CD8+免疫指標有所改善，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。對照組治療前后CD3+、CD4+、CD4+/CD8+免疫指標有所改善，CD8+下降，但無顯著差異(P>0.05)。見表1。

2.2兩組體液免疫指標比較 兩組C3治療前較正常值均偏低，IgE均偏高，治療后Tα1組C3比治療前增高，IgE比治療前降低(均P<0.05)；余體液免疫指標C4、IgM、IgA、IgG治療前后無明顯變化(P>0.05)。見表2。

表1 兩組T淋巴細胞表型變化比較

表2 兩組體液免疫指標變化比較

2.3兩組細胞因子IL-2和TNF-α水平比較 治療前對照組和Tα1組IL-2〔(1 406.24±315.68)、(1 145.54±290.68)pg/ml〕、TNF-α〔(409.24±87.03)、(326.38±67.21)pg/ml〕水平無明顯差異(均P>0.05)。Tα1組治療后IL-2、TNF-α值〔(208.14±53.91)pg/ml、(165.17±43.93)pg/ml〕降低，但比對照組IL-2、TNF-α水平〔(375.40±89.01)pg/ml、(296.57±52.69)pg/ml〕高(P<0.05)。

2.4兩組臨床療效對比 Tα1組臨床痊愈9例，顯效8例，好轉(zhuǎn)10例，無效4例，總有效率達87.1%；對照組痊愈3例，顯效5例，好轉(zhuǎn)13例，無效12例，總有效率達61.3%。兩組總有效率比較有統(tǒng)計學差異(χ2=8.029，P<0.05)。

2.5不良反應 治療組患者治療中及治療后未見過敏、皮疹、胃腸道及肝腎功能損害等不良反應。

3 討 論

老年人隨著年齡增長，上呼吸道對吸入氣體的過濾、加溫、濕化作用減弱，支氣管黏膜上皮功能下降，喉反射鈍化，咳嗽反射減弱，導致呼吸道的防御屏障功能衰退〔8〕，同時，胸腺及機體各器官功能退化、免疫功能下降是引起老年人肺部感染的常見原因，特別是高齡老人更易發(fā)生重癥肺部感染，往往合并多種基礎疾病，病情復雜，預后不良〔9〕。因此，有學者認為治療老年人呼吸道感染重點在于增強免疫，提高免疫調(diào)節(jié)機制是一項非常重要的抗感染的輔助治療方法〔10〕。研究報道〔11〕Tα1提高增強機體免疫功能的機制為，Tα1通過胸腺苷酸環(huán)化酶促進多能干細胞分化為有免疫活性的T 淋巴細胞，促使淋巴干細胞分化為T淋巴細胞，并促使其成熟、分化。Tα1激活蛋白激酶C，進入核內(nèi)激活細胞因子基因轉(zhuǎn)錄，介導B7 家庭成員表達活化，進而通過抗原呈遞細胞活化T 細胞，激活獲得性免疫系統(tǒng)；并刺激淋巴細胞產(chǎn)生IL-2、TNF-α等細胞因子，誘導淋巴因子活化殺傷細胞的活性，促進免疫細胞抗原遞呈的作用，促進IL-2 受體表達。它誘導不同的T 淋巴細胞亞群成熟，促進CD3+、CD4+T淋巴細胞的增殖和活化，使得CD3+、CD4+T淋巴細胞基質(zhì)成熟并向CD3+CD4+T細胞轉(zhuǎn)化，促進CD4+T細胞亞群成熟和表達〔12〕，使T 殺傷性細胞、殺傷(K)細胞、自然殺傷(NK)細胞及巨噬細胞活性增強，使機體細胞免疫功能獲得重建和改善。同時又能通過調(diào)節(jié)輔助性T淋巴細胞(TH) 和T淋巴細胞總數(shù)(T3) 來促進B淋巴細胞對某些抗原的應答功能〔13〕，激活補體系統(tǒng)，刺激造血干細胞繁殖與分化，誘導IgE、IgG 產(chǎn)生，促使嗜酸性粒細胞增殖分化，誘導IgA 產(chǎn)生。通過機體免疫雙向調(diào)控作用，在體內(nèi)提高成熟T淋巴細胞功能，增加T 淋巴細胞數(shù)量，調(diào)整T 細胞亞群CD4+/CD8+比例，間接調(diào)節(jié)B淋巴細胞功能，并激活補體系統(tǒng)，防止淋巴細胞凋亡以及激活樹突狀細胞的作用〔14～16〕，使得免疫力低下的狀態(tài)得以改善〔17〕。

本研究結(jié)果提示高齡老年肺部感染患者補體C3水平比C4水平下降敏感。而IgE水平治療前偏高，考慮與肺部炎癥導致機體變態(tài)反應有關(guān)。應用Tα1輔助治療后細胞免疫功能比體液免疫功能改善更為明顯。

綜上，Tα1具有良好的免疫調(diào)節(jié)作用，可增強機體免疫功能，輔助抗菌藥物發(fā)揮療效，減少感染并發(fā)癥及改善預后，從而提高生存率，縮短平均住院天數(shù)。Tα1臨床應用較安全，雖然研究報道發(fā)現(xiàn)只有注射后皮膚反應為其已知的副作用〔18，19〕，而本組臨床應用無任何不良反應發(fā)生。因此，Tα1可作為高齡老年肺部感染患者的輔助治療。

4 參考文獻

1Yuan J，Lipinski M，Degterev A.Diversity in the mechanisms of neuronal cell death〔J〕.Neuron，2003;40(2)：401-13.

2虞華英，方寧遠.112例老年人肺部感染分析〔J〕.中國老年學雜志，2005;25(5)：607-8.

3馬念芳.老年肺部感染患者的治療及臨床護理研究〔J〕.護士進修雜志，2010；25(15)：1355-7.

4Fry AM, Shay DK, Holman RC,etal. Trends in hospitaliztions for pneumonia among persons aged 65 years or older in the Uaited States,1988-2002〔J〕.JAMA,2005；294(21)：2712-9.

5中華醫(yī)學會呼吸病學分會.社區(qū)獲得性肺炎診斷和治療指南〔J〕.中國實用鄉(xiāng)村醫(yī)生雜志，2013；20(2)：11-5.

6America Thoracic Society,Infectious Diseases Society of America.Guidelines for the management of adults with hospital-acquired，ventilator-associated，and healthcare-associated pneumonia〔J〕.Am J Respir Crit Care Med，2005；171(4)：388-416.

7中華人民共和國衛(wèi)生部藥政局.抗菌藥物臨床研究指導原則〔S〕.新藥(西藥)臨床指導原則匯編，1993：2.

8成 蓓，曾爾亢.老年病學〔M〕.北京：科學出版社，2009：1-344.

9Romani L，Bistoni F，Montagnoli C，etal.Thymosin α1：an endogenous regulator of inflammation，immunity，and tolerance〔J〕.Ann N Y Acad Sci,2007；1112：326-38.

10代國英.胸腺肽對老年呼吸道感染及免疫功能方面的影響〔J〕.中國醫(yī)藥指南，2010；8(32)：241-2.

11Zhang P，Chan J，Dragoi AM，etal.Activation of IKK by TA1 requires the TRAF6 signalling pathway〔J〕 .EMBO Rep，2005；6(6)：531-7.

12Knutsen AP,Freeman JJ,Mueller KR,etal.Thymosin alpha 1 stimulates maturation of CD3+stem cells into CD3+CD4+cells in an in vitro thymic epithelia organ coculture model 〔J〕.Int J Immunopharmacol，1999；21(1)：15-26.

13Legg JP，Hussain IR，Warner JA，etal. Type 1 and type 2 cytokine imbalance in acute respiratory syncytial virus bronchiolitis〔J〕.Am J Respir Crit Care Med，2007；168(6)：633-9.

14Romani L，Bistoni F，Gaziano R，etal.Thymosin alpha l activates dendritic cells for antifungal Th1 resistance through toll-like receptor signaling〔J〕.Blood，2004；103(11)：4232-9.

15Li CL，Zhang T，Saibara T，etal.Thymosin alpha 1 accelerates restoration of T cell-mediated neutralizing antibody response in immunocompromised hosts〔J〕.Int J Immunopharmacol，2002；2(1)：39-46.

16Romagnani S.The TH1 /TH2 paradigm〔J〕.Immunol Today，1997；18(6)：263-6.

17Ancell CD，Phipps J，Young L.Thymosin alpha-1〔J〕.Am J Health Syst Pharm，2001；58(10)：879-85.

18Rustigi VK.Thymalfasin for the treatment of chronic hepatitis C infection〔J〕.Ann N Y Acad Sci，2007；1112：357-67.

19Garaci E，F(xiàn)avalli C，Pica F，etal.Thymosin alpha 1：from bench to bedside〔J〕.Ann N Y Acad Sci，2007；1112：225-34.