定量結(jié)構(gòu)-活性關(guān)系的研究方法及其應(yīng)用

王婷

【摘要】本文闡述了定量結(jié)構(gòu)-活性關(guān)系的研究程序及其相關(guān)的研究方法，并關(guān)注了定量結(jié)構(gòu)-活性關(guān)系在藥物化學(xué)和環(huán)境化學(xué)方面的相關(guān)應(yīng)用。

【關(guān)鍵詞】定量結(jié)構(gòu)-活性關(guān)系；方法；應(yīng)用

The Research Methods and the Applications of Quantitative Structure-activity Relationship

WANG Ting

（School of Petroleum and Chemical Engineering Yinchuan Institute of Energy, Yingchuan Ningxia 750105, China)

【Abstract】This paper expounds the quantitative structure - activity relationship studies program and related research methods, and focus on the recent years of quantitative structure - activity relationship related applications in medicinal chemistry and environmental chemistry.

【Key words】QSAR; Methods; application

0概述

定量結(jié)構(gòu)-活性關(guān)系(quantitative structure-activity relationship，QSAR)是預(yù)測化合物的理化性質(zhì)或生物活性的理論方法之一，在現(xiàn)代計算化學(xué)理論中，定量結(jié)構(gòu)-活性關(guān)系(QSAR)是研究一類化合物的二維結(jié)構(gòu)或三維結(jié)構(gòu)，采用了理論計算，然后再進行統(tǒng)計分析，找出結(jié)構(gòu)與其生物效應(yīng)(如藥物的生物利用度、活性或毒性等)的定量關(guān)系的方法，它是眾多研究者進行藥物研究時所使用的重要理論計算方法和常用手段。QSAR的發(fā)展順應(yīng)了合理設(shè)計生物活性分子的需要，成為指導(dǎo)藥物設(shè)計合成的方法之一，逐漸發(fā)展成為藥物設(shè)計研究領(lǐng)域的一個分支。因此，QSAR的研究應(yīng)用范圍越來越廣泛。

作為理論化學(xué)的重要組成部分，定量結(jié)構(gòu)－活性/性質(zhì)(QSAR/QSPR)關(guān)系的核心內(nèi)容包括：化合物分子的組成、結(jié)構(gòu)、生物活性，以及它們之間的相互聯(lián)系，或相互之間的變化規(guī)律，分別定義為定量結(jié)構(gòu)－性質(zhì)相關(guān)(QSPR)、定量結(jié)構(gòu)－活性相關(guān)(QSAR)以及定量結(jié)構(gòu)－保留指數(shù)相關(guān)(QSRR)等。所以，QSAR/QSPR/QSRR的應(yīng)用范圍非常廣泛，囊括了生物化學(xué)、環(huán)境化學(xué)、藥物化學(xué)、元素化學(xué)等諸多領(lǐng)域。利用定量構(gòu)效關(guān)系的研究方法，研究者建立了許多化合物的相關(guān)數(shù)學(xué)模型，通過這些模型，對于已知化合物的相關(guān)性質(zhì)與結(jié)構(gòu)關(guān)系有更深的理解，同時，對于未知的化合物，可以進行物質(zhì)的理化性質(zhì)、活性或是相關(guān)的環(huán)境行為的預(yù)測及評價，這樣就可以避免盲目的進行黑箱模式的實驗，避免造成無謂的資源浪費。因此，定量構(gòu)效關(guān)系的研究對建立化合物結(jié)構(gòu)與各類相關(guān)性質(zhì)之間的關(guān)系可以提供有益的幫助，并且成為了設(shè)計新的化合物分子、評價該化合物分子相關(guān)性能的重要理論依據(jù)[1]。

1定量結(jié)構(gòu)-活性關(guān)系的研究方法

１．１QSAR的研究程序

QSAR的研究程序主要包括以下五步：

（1）通過資料的查閱，收集合適的數(shù)據(jù)資料，組成待研究數(shù)據(jù)集。數(shù)據(jù)集中的數(shù)據(jù)要求可信、準確；

（2）對所選數(shù)據(jù)資料對應(yīng)的化合物結(jié)構(gòu)進行表征，優(yōu)化，并計算和選擇出合適的結(jié)構(gòu)參數(shù)；

（3）選擇適合的建模方法建立化合物分子結(jié)構(gòu)參數(shù)和活性參數(shù)間的定量關(guān)系模型；

（4）對所建模型進行評價，主要考慮模型的可靠性和預(yù)測能力；

（5）模型的實際應(yīng)用。

1.2QSAR的建模方法

定量結(jié)構(gòu)-活性關(guān)系最終是要建立結(jié)構(gòu)參數(shù)和活性之間的定量關(guān)系模型。所以說建模方法的選擇也決定了模型的質(zhì)量。在QSAR研究中，建立的模型有兩種，一是線性關(guān)系模型，二是非線性關(guān)系模型?；衔锓肿拥慕Y(jié)構(gòu)與活性之間對應(yīng)的關(guān)系就是這兩種情況，對于建立線性模型，常用的方法有：最佳多元線性回歸(BMLR)，主成分回歸(PCR)，偏最小二乘法(PLS)，啟發(fā)式方法(HM)等；對于建立非線性模型，常用的方法有：聚類分析(CA)，支持向量機算法(SVM)，人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)算法(ANN)等。

２定量結(jié)構(gòu)-活性關(guān)系的應(yīng)用進展

目前，隨著計算化學(xué)的迅速發(fā)展，QSAR的研究領(lǐng)域也非常廣泛，各類QSAR應(yīng)用方面的文章著作、評論等也有很多。本文重點關(guān)注了以下兩方面的報道：

一是，在藥物化學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用。定量結(jié)構(gòu)-活性關(guān)系研究是應(yīng)用在藥物化學(xué)研究領(lǐng)域非常廣泛的藥物設(shè)計方法。近年計算機輔助藥物分子設(shè)計在新藥開發(fā)中得到了越來越多的應(yīng)用，這主要有兩種情況，一種是根據(jù)所闡明的構(gòu)效關(guān)系的結(jié)果，為設(shè)計、篩選或預(yù)測具有生物活性的化合物指明方向，即QSAR；一種是根據(jù)已知受體的結(jié)構(gòu)，生成與之互補的配體來合成新的藥物。由于目前已知的受體結(jié)構(gòu)并不多，因此QSAR得到了非常廣泛的應(yīng)用。Shovanlal[1]采用多元線性回歸方法對1-(2-羥乙氧基)甲基-6-(苯硫)胸腺嘧啶(HEPT)類化合物的HIV逆轉(zhuǎn)錄酶抑制活性進行研究建立了QSAR模型。李峰等[2]建立了酚類化合物抗癌活性的QSAR模型。韓瑩等[3]利用量子化學(xué)參數(shù)建立了香豆素磺酰脲類化合物與其降血糖活性之間的定量構(gòu)效關(guān)系。定量構(gòu)效關(guān)系在其他藥物，如抗炎抗菌藥[4]、減肥藥[5]、強效鎮(zhèn)痛藥[6]等研究中也有非常廣泛的應(yīng)用。

二是，在環(huán)境化學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用。定量構(gòu)效關(guān)系在環(huán)境化學(xué)中的應(yīng)用主要體現(xiàn)在對有機化學(xué)品的評價。目前，國際社會高度關(guān)注環(huán)境內(nèi)分泌干擾物(EDCs)和持久性有機污染物(POPs)，我們需要大量可靠的性質(zhì)數(shù)據(jù)和毒性數(shù)據(jù)來對它們進行環(huán)境分析和風(fēng)險評價，QSAR為預(yù)測這些化合物的毒性，揭示它們污染環(huán)境的作用機理提供了可能性。王曉棟等[8]研究了219種硝基芳烴分子結(jié)構(gòu)與其致變突性之間的關(guān)系。Xu等[9]建立了35個硝基苯類化合物的毒性的QSAR模型。Fabiana等[9]采用半經(jīng)驗量子化學(xué)方法建立了67種多環(huán)芳烴的光誘發(fā)毒性的線性模型。因此，QSAR被看作是毒理學(xué)可靠的預(yù)測工具[10]。

3展望

定量結(jié)構(gòu)-活性關(guān)系的應(yīng)用日益廣泛，但在研究過程中也遭遇到了不少問題，QSAR方法不能明確給出回歸方程的物理意義以及藥物-受體間的作用模式，物理意義模糊是對QSAR方法最主要的置疑之一。另外，定量構(gòu)效關(guān)系研究過程中，需要收集大量的實驗數(shù)據(jù)，同時利用統(tǒng)計方法進行分析，因此，QSAR模型的預(yù)測能力在很大程度上受到實驗數(shù)據(jù)精度的限制。這些問題都是QSAR研究中所面臨的新的挑戰(zhàn)，所以說，尋找更好的描述符來預(yù)測化合物結(jié)構(gòu)與活性之間的關(guān)系是理論與計算化學(xué)中十分重要而又遠未解決的重大問題之一。

【參考文獻】

［１］Shovanlal,Gayen.QSAR study on some anti-HIV HEPT analogues using physicochemical and topological parameters[J].Bioorganic&MedicinalChemistry.2004,12(6):1493-1503.

［２］李峰,周源.苯酚類抗癌藥的藥效機制及其QSAR研究[J].癌（下轉(zhuǎn)第31頁）（上接第34頁）變畸變突變.2004,16(4):229-231.

［３］韓瑩,屠樹滋,吉念寧.香豆素磺酰脲類化合物降血糖活性的定量構(gòu)效關(guān)系研究[J].計算機與應(yīng)用化學(xué)，2004,21(5):786-788.

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［６］戎鎖寶,蔣華良.3-甲基芬太尼衍生物立體異構(gòu)體的QSAR研究[J].藥學(xué)學(xué)報，1997,32(6):420-425.

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［８］Zhang, X.M, AQ, et. al. Studies of 3D-quantitative structure-activity relationships on a set of nitroaromatic compounds: CoMFA, advanced CoMFA and CoMSIA [J].Chemosphere,2002,48(7):707-715.

［９］Fabiana, A., Lima, R., Marcia, M., Castro, F.,QSAR model of the phototoxicity of polycyclic aromatic hydrocarbons[J].Journal of Molecular Structure: THEOCHEM. 2005, 719(1-3):191-200.

［１０］Wayne, T. Schultz, M., Cronin, T.D., et. al. The present status of QSAR intoxicology[J].Journal of Molecular Structure:THEOCHEM. 2003, 622(1-2):23-38.

［責(zé)任編輯：劉帥]