吡格列酮對人胃癌SGC-7901細胞增殖抑制作用的研究

曹紀源++陳健

[摘要] 目的 研究吡格列酮（PGZ）對人胃癌細胞SGC-7901增殖的影響。方法 設不同濃度 PGZ 組 （0.01、0.1、1.0、10.0、50.0、100.0 mol/L）、不加藥為對照組，應用MTT 法檢測PGZ對胃癌細胞SGC-7901的增殖抑制作用。 結(jié)果 與對照組比較，不同濃度的PGZ （0.1、1.0、10.0、50.0、 100.0mol/L）經(jīng) 12h、24h、48h、72h 的作用后，不同濃度胃癌細胞 SGC-7901 吸光度均有顯著性差異（P<0.05）。除0.01 mol/L PGZ對胃癌細胞SGC-7901 增殖沒有明顯的抑制作用（P>0.05），其它各劑量組對胃癌細胞SGC-7901增殖有明顯的抑制作用，不同作用時間比較有顯著性差異（P<0.05）。結(jié)論 PGZ可以明顯的抑制胃癌細胞SGC-7901的生長，且存在劑量-時間的關系。

[關鍵詞] PGZ；胃癌細胞株；SGC-7901；增殖；MTT

[中圖分類號] R735.2[文獻標識碼] A[文章編號] 1673-9701（2014）18-0004-04

Effect study of anti-proliferation on pioglitazone of human gastric cancer SGC-7901 cells

CAO Jiyuan1 CHEN Jian2

1.Pharmacy Department， Ningbo Beilun Xiaogang Hospital，Ningbo 315801，China；2.Zhejiang University，Hangzhou 310027，China

[Abstract] Objective To investigate the effect of anti-proliferation on pioglitazone of human gastric cancer SGC-7901 cells. Methods Different concentrations of PGZ groups （0.01，0.1，1.0，10.0，50.0 and 100.0 mol/L） were set up， control group were without drugs. The anti-proliferation effect of PGZ on human gastric cancer SGC-7901 cells were detected by MTT method. Results Compared with the control group，the OD value of gastric cancer SGC-7901 cells through different concentrations PGZ（0.1，1.0，10.0，50.0 and 100.0 mol/L） incubating 12，24，48，72 h were higher，the differences were significant（P<0.05）. The concentration of 0.01 mol/L PGZ had no significant inhibition on the proliferation of gastric cancer SGC-7901 cells（P>0.05），the other dose groups had significant effect of inhibition on the proliferation of gastric cancer SGC-7901 cells，compared with the control group，the differences were significant（P<0.05）. Conclusion The PGZ is capable of inhibiting proliferation of human gastric cancer SGC-7901 cells in vitro significantly， and the result of inhibiting proliferation rate shows a significant dose-time relationship.

[Key words] Pioglitazone; Human gastric cancer; SGC-7901;Proliferation; MTT胃癌是臨床常見惡性腫瘤之一，是我國癌癥發(fā)病和死亡的首位惡性腫瘤，近年來胃癌的發(fā)病率和死亡率呈逐年上升的趨勢，己成為嚴重威脅我國人民生命健康的重大疾病。我國防治胃癌的形勢十分嚴峻。目前有關胃癌的發(fā)生和發(fā)展的機制尚不十分淸楚。手術切除、放化療以及免疫療法是其主要的治療方法，但傳統(tǒng)化療藥物的客觀反應率僅為24%~40%[1-2]，尋找治療胃癌的藥物和治療方法是目前抗腫瘤研究亟待解決的關鍵問題。過氧化物酶增殖因子活化受體 γ（peroxisome proliferators activated receptor γ，PPAR γ）屬于配體依賴性核激 素受體，它存在于脂肪組織和免疫系統(tǒng)中，它對脂肪形成以及免疫反應發(fā)揮著重要的作用。近年來的研究發(fā)現(xiàn)[3]，PPAR γ在脂肪肉瘤、乳腺癌、大腸癌、前列腺癌、甲狀腺癌、胃 癌等惡性腫瘤中均有表達。與PPAR-γ相關的配體如吡格列酮（pioglitazone， PGZ）、羅格 列酮（ciglitazone）、環(huán)格列酮（ciglitazone）等作為一類抗糖尿病新藥在臨床上已得到應用[4]。而PGZ 是PPAR-γ的高親和力配體，能競爭性與PPAR-γ結(jié)合，具有潛在的抗腫瘤作用。因此，2011~2013年本研究通過運用體外實驗探討PGZ對胃癌細胞SGC-7901增殖的影響，從而為其在臨床上治療胃癌提供新的治療方法及理論依據(jù)。

1 材料與方法

1.1材料

人胃癌細胞SGC-7901由上海細胞資源中心提供。胰蛋白酶系、四甲基偶氮哇藍（MTT）， RPMI-1640培養(yǎng)液（內(nèi)含0.1%青霉素、鏈霉素）、二甲基亞楓（DMSO）均為美國Solarbio公司產(chǎn)品，新生牛血清購自杭州四季青生物工程材料有限公司，碘化丙啶（PI） 購于南京晶美生物技術公司，PBS緩沖液（1X）購自北京索萊寶科技有限公司。PGZ為中美華東制藥公司產(chǎn)品，用DMSO配成10～20 μmol/L原液，-20℃凍存，使用時用細胞培養(yǎng)液稀釋至終濃度，培養(yǎng)液中DMSO終濃度< 0.1%。

1.2儀器

SW-CJ-IBU超凈工作臺（蘇凈集團蘇州安泰空氣技術有限公司），MCO-175 CO2 培養(yǎng)箱（日本三洋產(chǎn)品〉，HT6100酶標分析儀（深圳雷杜生命科學股份有限公司產(chǎn)品）， CKX-31倒罝相差顯微鏡（日本OlymPys公司產(chǎn)品），低溫臺式離心機（Eppendorf公司）， Bio-RAD550全自動酶標讀數(shù)儀（美國伯樂公司）等。

1.3實驗方法

將人胃癌細胞SGC-7901常規(guī)培養(yǎng)于含10%新生牛血淸的RPM1-1640培養(yǎng)液中， 罝37℃、5%的CO2培養(yǎng)箱中培養(yǎng)，取對數(shù)生長期的細胞用于本實驗。將對數(shù)生長期的人胃癌細胞SGC-7901用0.25%胰酶消化后配制成濃度為2.6×103的細胞液，接種于96 孔培養(yǎng)板中，貼壁24h后分別加0.01、0.1、1.0、10.0、50.0、100.0 mol/L的PGZ，未加藥物為對照組。對照組加入等體積細胞液，每個濃度設3復孔，繼續(xù)培養(yǎng)12、24、48、72h后每孔加 入0.5% 20 μL MTT，繼續(xù)培養(yǎng)4 h，棄去孔內(nèi)上清液，每孔加入150μL DMSO，振蕩混勻后， 在自動酶標檢測儀測定每孔在570 nm處的吸光度（OD），根據(jù)OD值判定藥物對細胞增殖的影響。計算細胞生長抑制率（IR）[5]，IR=（1-實驗組OD值/對照組OD值）×100%，并計算IC50。

1.4 統(tǒng)計學方法

單因素方差分析比較各組間差異，結(jié)果采用均數(shù)±標準差（x±s）表示，運用統(tǒng)計學軟件包SPSS21.0分析處理上述數(shù)據(jù)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2結(jié)果

2.1各組作用不同時間后胃癌細胞SGC-7901吸光度比較

與對照組比較，不同濃度PGZ作用12 h、24 h、48 h、72 h后癌細胞SGC-7901吸光度均表現(xiàn)為下降的趨勢，不同濃度的PGZ （0.1、1.0、10.0、50.0、100.0mol/L）經(jīng)不同的作用時間后，各組不同濃度胃癌細胞SGC-7901吸光度進行F檢驗，差異均具有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。結(jié)果見表1 、封三圖2。

2.2各組作用不同時間后對胃癌細胞SGC-7901增殖抑制的影響

除0.01mol/L PGZ對胃癌細胞SGC-7901增殖沒有明顯的抑制作用（P>0.05），其它各劑量組對胃癌細胞SGC-7901 增殖有明顯的抑制作用，各組不同作用時間采用F檢驗，差異均具有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。PGZ對胃癌細胞SGC-7901 的增殖抑制作用隨著用藥劑量和作用時間的增加而提高，表現(xiàn)出劑量和時間的依賴性關系，結(jié)果見表2、封三圖3。

3討論

3.1 胃癌及其治療概述

胃癌是癌癥中比較常見的一種，己構(gòu)成嚴重危害人類健康的重大疾病，在我國的發(fā)病率居于各類腫瘤首位，引發(fā)的死亡人數(shù)極多，約占惡性腫瘤死亡人數(shù)的25%，且近年來，其檢出率呈現(xiàn)逐年上升的趨勢。目前，臨床還沒有完全闡明其病因，猜測飲食習慣、環(huán)境因素等可能直接而深刻地影響著其發(fā)病，同時，HP感染、胃黏膜異性增生等癌前病變也可能直接而深刻地影響著其發(fā)病。根治性切除手術是胃癌首要的治療方法，但由多數(shù)患者確診時己進入晚期而失去了手術治療的最佳時期。對這類患者多以化療為主。近年來研究表明PPAR-γ在腫瘤組織中呈上調(diào)表達， PPAR-γ配體激活PPAR-γ后具有抗腫瘤、促進細胞分化、誘導細胞凋亡的作用[6~7]。PPAR-γ在胃癌細胞中亦呈現(xiàn)高表達，有望成為預防、治療胃癌的新位點。

3.2 PPAR-γ配體在胃癌化療中的應用

過氧化物酶增殖物激活受體（PPARs）屬于核轉(zhuǎn)錄因子家族，激活主體為配體，在貯存脂肪及代謝中具有至關重要的作用。PPARs 可以分為三種亞型，即PPAR α、PPAR γ、PPAR e，且三者均具有獨立的基因編碼。其中PPAR-γ最具脂肪組織特異性，現(xiàn)階段臨床已經(jīng)對其進行了最為廣泛和深入的研究。PPAR-γ最早發(fā)現(xiàn)于脂肪細胞的分化中，并在脂肪細胞的形成、分化等方面發(fā)揮著至關重要的作用，其和一些配體作為一類抗糖尿病新藥已經(jīng)在臨床得到了日益廣泛的應用。PPAR-γ具有較為復雜的生物學功能，在脂肪糖代謝、炎性反應等生理病理過程中均有參與。PPAR-γ配體根據(jù)來源不同可分為兩大類：生理性配體和藥理性配體。藥理性配體包括比格列酮、羅格列酮等在內(nèi)的噻唑烷二酮類藥物。目前的研究認為，PPAR-γ配體分子進入細胞核后激活PPAR-γ而達到抗腫瘤的目的[8~11]。PPAR-Y配體可通過抑制增殖、誘導細胞凋亡及分化、抑制血管形成和降低腫瘤侵襲能力等不同機制發(fā)揮抗腫瘤作用，有望成為腫瘤 化療的一個新途徑[11-15]。最新研究表明，PPAR-γ在配體激活下能夠?qū)芏嗪桶┬纬上嚓P的基因進行有效的調(diào)節(jié)，發(fā)揮著積極的抗腫瘤作用，如抗增殖、對細胞周期進程進行有效的抑制、對終端分化進行有效的誘導等，臨床普遍認為其在癌癥新藥的預防和治療中具有極為廣闊的應用前景。

3.3 吡格列酮（PGZ）對人胃癌細胞SGC-7901增殖的影響

吡格列酮屬于一種PPAR-γ合成配體噻唑烷二酮類藥物，在糖尿病的治療中被當做胰島素增敏劑使用。但是，大量醫(yī)學研究均證實，PPAR-γ配體一方面能夠促進患者血糖的極大降低，另一方面還能夠通過對腫瘤細胞增殖的抑制及促進腫瘤細胞侵襲能力的降低等將其抗腫瘤的作用充分發(fā)揮出來。全反式維甲酸屬于一種維生素A的合成衍生物，其促分化活性及抗增殖作用極為廣泛，能夠?qū)Χ喾N腫瘤細胞的惡性生長進行有效的抑制，屬于一種誘導分化劑，在臨床極為常用。20世紀80年代以后，全反式維甲酸在白血病等的治療中表現(xiàn)出極為顯著的臨床效果，在腫瘤的化療及預防中發(fā)揮著至關重要的積極作用，目前臨床已經(jīng)對其進行了廣泛而深入的研究。在胃癌方面，在對體外培養(yǎng)的SGC-7901細胞進行處理的過程中運用全反式維甲酸能夠?qū)毎脑鲋尺M行切實有效的抑制，并對癌細胞進行有效的誘導，使其轉(zhuǎn)化為正常細胞。維甲酸的主要作用是由其核內(nèi)受體RAR和RXR介導。多數(shù)醫(yī)學研究顯示，維甲酸可能通過對腫瘤細胞表型的改變及對基因表達的調(diào)控來實現(xiàn)始終增殖并誘導分化細胞水平的目的的。PPAR-γ受體結(jié)合其配體后，異源二聚體PPAR-γ/RXR在其結(jié)合RXR的情況下形成，作為轉(zhuǎn)錄因子能夠和含有PPAR反應元件的下有目的基因進行有效的結(jié)合，從而將其轉(zhuǎn)錄調(diào)控作用充分發(fā)揮出來，并對目的基因表達進行有效的調(diào)節(jié)，因此一些醫(yī)學學者在腫瘤細胞的研究中有機結(jié)合了PPAR-γ配體和RXR配體，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合使用二者能夠促進其各自抗腫瘤效應的極大強化。

在胃癌SGC-7901細胞株中，我們聯(lián)合應用了PPAR-γ配體吡格列酮及RXR配體全反式維甲酸，運用CCK-8法對不同濃度的吡格列酮、全反式維甲酸進行檢測，同時對聯(lián)合應用二者時增殖抑制胃癌SGC-7901細胞株的效應進行有效的檢測，并運用RT-PCR方法對胃癌SGC-7901細胞株中PPAP-γ基因的表達和變化進行了檢測，此外，MTT是常用的檢測腫瘤細胞增殖活性效應的一種方法，該方法具有簡便、快速、所需細胞數(shù)較少，人為誤差小且較精確，沒有放射污染等優(yōu)點而廣泛用于抗癌藥物篩選。本研究采用MTT法觀察PGZ對胃癌細胞SGC-7901的生長抑制作用，與對照組比較，不同濃度PGZ作用12 h、24 h、48 h、72 h后癌細胞SGC-7901吸光度均表現(xiàn)為下降的趨勢，不同濃度的PGZ （0.1、1.0、10.0、50.0、100.0 mol/L）經(jīng)不同的作用時間后，胃癌細胞SGC-7901吸光度與 對照組比較均有顯著性差異（P<0.05），表明PGZ對胃癌細胞 SGC-7901具有生長抑制作用，并且呈劑量和時間依賴關系。除0.01mol/LPGZ對胃癌細胞 SGC-7901增殖沒有明顯的抑制作用（P>0.05），其它各劑量組對胃癌細胞SGC-07901增殖有明顯的抑制作用，與對照組比較均有顯著性差異（P<0.05），表明PGZ對胃癌細胞SGC-7901 有較強的體外細胞毒性作用，可以明顯的抑制胃癌細胞SGC-7901的生長，且存在劑量-時間的關系，但有關其確切的機制還有待于進一步深入研究。

綜上所述，PGZ可以明顯的抑制胃癌細胞SGC-7901的生長，且存在劑量-時間的關系。

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（收稿日期：2013-11-28）

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（收稿日期：2013-11-28）