機(jī)體自我修復(fù)的新發(fā)現(xiàn)

王一凡

蠑螈和壁虎等動(dòng)物斷了四肢或尾巴能很快長(zhǎng)出來(lái)，人們從這一現(xiàn)象推測(cè)，生物機(jī)體有強(qiáng)大的自我修復(fù)功能，人也可能有這樣的功能，但是可能被另一種生物體的機(jī)制所約束。因?yàn)?，如果人的斷肢能自由再生的?huà)，其他組織也就有可能不受限制地生長(zhǎng)，從而產(chǎn)生各種各樣的腫瘤，這顯然不利于人的生存。

但是，最近一些研究發(fā)現(xiàn)，人的一些器官和組織受損后，即便沒(méi)有輸入干細(xì)胞進(jìn)行治療，人體也有自我修復(fù)的強(qiáng)大功能，而且這些功能表現(xiàn)在許多方面。

多種干細(xì)胞修復(fù)機(jī)體

生物體，包括人體的自我修復(fù)能力其實(shí)就是再生醫(yī)學(xué)的一部分，因?yàn)樵偕t(yī)學(xué)就是尋找有效的生物治療方法，促進(jìn)機(jī)體自我修復(fù)與再生或構(gòu)建新的組織與器官，以改善或恢復(fù)受損組織和器官的功能。

機(jī)體的自我修復(fù)需要以干細(xì)胞的分化和生長(zhǎng)為基礎(chǔ)。例如，早就有研究人員發(fā)現(xiàn)，牙髓內(nèi)膠質(zhì)細(xì)胞能轉(zhuǎn)化為干細(xì)胞，后者再修復(fù)損傷的牙齒。牙髓是位于牙齒中心的柔軟組織，其間有少量間充質(zhì)干細(xì)胞，后者能分化為牙齒、骨骼和軟骨細(xì)胞，因此可以修復(fù)牙齒，甚至骨骼。

但是，過(guò)去沒(méi)有人知道間充質(zhì)干細(xì)胞來(lái)自何方。現(xiàn)在，瑞典卡羅林斯卡醫(yī)學(xué)院發(fā)育生物學(xué)家阿達(dá)米科研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，牙髓內(nèi)的膠質(zhì)細(xì)胞的功能是支持和包圍纏繞在口腔和牙齦上的神經(jīng)元，并幫助疼痛信號(hào)從牙齒傳遞到大腦。他們?cè)谛∈蟮囊唤M膠質(zhì)細(xì)胞中添加熒光標(biāo)記時(shí)發(fā)現(xiàn)，隨著時(shí)間的推移，一些膠質(zhì)細(xì)胞離開(kāi)了牙齦上的神經(jīng)元向牙齒內(nèi)部移動(dòng)，在這里它們轉(zhuǎn)化為間充質(zhì)干細(xì)胞。最后，這些間充質(zhì)干細(xì)胞分化為牙齒細(xì)胞。這說(shuō)明，人體有強(qiáng)大的自我修復(fù)功能，可以不需要外源性干細(xì)胞或胚胎干細(xì)胞就能自我修復(fù)受損的組織和器官。

機(jī)體的自我修復(fù)也體現(xiàn)在心腦血管病的康復(fù)上。腦卒中是一種急性腦組織和細(xì)胞受損的疾病，也被視為是不可修復(fù)的疾病。腦卒中分為缺血性腦卒中和出血性腦卒中，是一種突然起病的腦血液循環(huán)障礙性疾病，又叫腦血管意外。多種原因可引起腦內(nèi)動(dòng)脈狹窄、閉塞或破裂，造成急性腦血液循環(huán)障礙，臨床上表現(xiàn)為一次性或永久性腦功能障礙癥狀和體征。

發(fā)生腦卒中后，人體神經(jīng)細(xì)胞缺乏足夠的氧氣供給，幾分鐘內(nèi)就會(huì)死亡。接著，受這些神經(jīng)細(xì)胞控制的身體機(jī)能也會(huì)退化和消失。過(guò)去認(rèn)為，死亡的大腦細(xì)胞無(wú)法替換，因此腦卒中造成的后果通常是永久性的?；加写竽X大血管急性缺血性損傷的患者，每小時(shí)損失1.2億個(gè)神經(jīng)細(xì)胞、每分鐘有190萬(wàn)個(gè)神經(jīng)細(xì)胞受損，同時(shí)伴有無(wú)數(shù)的神經(jīng)突觸和神經(jīng)有髓纖維受損。與因大腦老化而產(chǎn)生的神經(jīng)細(xì)胞的正常死亡速率相比，缺血性大腦如果不接受治療，則每小時(shí)老化3.6年。

但是，現(xiàn)在一些新的研究發(fā)現(xiàn)，發(fā)生腦卒中后，大腦中的一些星形膠質(zhì)細(xì)胞能變成神經(jīng)細(xì)胞，彌補(bǔ)受到損害和丟失的神經(jīng)細(xì)胞。同樣，心肌梗死或心臟缺血也會(huì)導(dǎo)致心臟血管受損，但是，一些新的研究發(fā)現(xiàn)心臟內(nèi)的成纖維細(xì)胞也能轉(zhuǎn)化為內(nèi)皮細(xì)胞，促進(jìn)和引起血管增生，達(dá)到修復(fù)心臟血管的目的。這些都是機(jī)體的自我修復(fù)功能。

成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)變成內(nèi)皮細(xì)胞的奧秘

現(xiàn)在，阿達(dá)米科等人還不知道牙髓內(nèi)的膠質(zhì)細(xì)胞變成干細(xì)胞的具體原因和途徑，他們分析認(rèn)為，牙齒中有某種化學(xué)信號(hào)發(fā)揮作用，才會(huì)使膠質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)化為間充質(zhì)干細(xì)胞。如果能弄清這一點(diǎn)，就能在實(shí)驗(yàn)室嘗試用新方法培植干細(xì)胞，從而促進(jìn)機(jī)體的自我修復(fù)。

不過(guò)，對(duì)心臟內(nèi)的成纖維細(xì)胞是如何轉(zhuǎn)化為內(nèi)皮細(xì)胞的，研究人員已經(jīng)找到了部分答案。

人的皮膚和肌肉遭受外傷后會(huì)自我修復(fù)，修復(fù)的結(jié)果是在皮膚表面形成瘢痕。同樣，心臟病發(fā)作后心臟組織也會(huì)自我修復(fù)并形成瘢痕。現(xiàn)在美國(guó)北卡羅來(lái)納大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究人員艾里克·烏比爾等人發(fā)現(xiàn)，在心臟病發(fā)作后通常生成瘢痕組織的成纖維細(xì)胞可以轉(zhuǎn)變?yōu)閮?nèi)皮細(xì)胞，后者可以生成血管，從而向心臟受損區(qū)域供應(yīng)氧氣和營(yíng)養(yǎng)。這就會(huì)大大降低心臟病發(fā)作后的損害以及產(chǎn)生的后遺癥。

但是，成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化為內(nèi)皮細(xì)胞并由此修補(bǔ)血管必然有某種人們以前并不知道的機(jī)制。烏比爾等人發(fā)現(xiàn)，這其中的轉(zhuǎn)化開(kāi)關(guān)其實(shí)是一個(gè)在人體組織中起著關(guān)鍵作用的蛋白，即腫瘤抑制蛋白p53。如果提高瘢痕形成細(xì)胞中的p53水平，可顯著減少心臟病發(fā)作后的瘢痕并改善心臟的功能。

這一發(fā)現(xiàn)改變了此前人們對(duì)機(jī)體自我修復(fù)的一些看法，例如，認(rèn)為成纖維細(xì)胞是終末分化的細(xì)胞，因此成纖維細(xì)胞無(wú)法分化形成其他類(lèi)型的細(xì)胞。但是，研究人員對(duì)小鼠的研究發(fā)現(xiàn)，情況并非如此。只要有一些條件，成纖維細(xì)胞就可以分化為內(nèi)皮細(xì)胞并形成血管。這些條件是：一是心臟受損，二是有p53的誘導(dǎo)。

研究人員過(guò)去的研究證明，心臟病發(fā)作后，成纖維細(xì)胞會(huì)用瘢痕組織來(lái)替代受損的心肌組織。然而，瘢痕使得心臟壁變硬，從而削弱心臟將血液輸送到全身的能力，引起較多的后遺癥。但是，隨后內(nèi)皮細(xì)胞會(huì)構(gòu)建出新血管來(lái)改善受損區(qū)域的循環(huán)。更讓人不愿看到的結(jié)果是，有時(shí)候這些內(nèi)皮細(xì)胞會(huì)自然轉(zhuǎn)變?yōu)槌衫w維細(xì)胞，增加瘢痕厚度。

烏比爾等人受此啟發(fā)，想探索是否能把內(nèi)皮細(xì)胞自然轉(zhuǎn)變?yōu)槌衫w維細(xì)胞的順序顛倒，讓成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)變成內(nèi)皮細(xì)胞，如此就能更好地幫助病人，這也是機(jī)體自我修復(fù)機(jī)制的一種應(yīng)用。

烏比爾等人誘導(dǎo)小鼠發(fā)生心臟病，然后研究小鼠心臟中的成纖維細(xì)胞是否具有一些內(nèi)皮細(xì)胞的特征性標(biāo)記物，結(jié)果正如他們所期待的，在小鼠心臟受損區(qū)域幾乎1/3的成纖維細(xì)胞上發(fā)現(xiàn)了內(nèi)皮細(xì)胞標(biāo)志物。這也意味著實(shí)際上在心臟受損后，是由成纖維細(xì)胞生成的內(nèi)皮細(xì)胞形成了新的功能性血管。

接下來(lái)，烏比爾等人進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，觸發(fā)成纖維細(xì)胞生成內(nèi)皮細(xì)胞的是p53，后者能夠引發(fā)受損的失控細(xì)胞自殺（細(xì)胞凋亡），從而減少這些細(xì)胞繼續(xù)生長(zhǎng)并發(fā)展成癌癥，所以p53是一種阻止癌癥發(fā)生的有利因子，也被稱(chēng)為基因組衛(wèi)士。在心臟損傷之后，p53在成纖維細(xì)胞中被開(kāi)啟或過(guò)度表達(dá)，調(diào)控成纖維細(xì)胞變?yōu)閮?nèi)皮細(xì)胞。因此，提高p53水平可以促使更多的成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)閮?nèi)皮細(xì)胞，再由后者修復(fù)和形成血管。

烏比爾等人認(rèn)為，刺激心臟成纖維細(xì)胞p53信號(hào)通路能增加成纖維細(xì)胞向內(nèi)皮細(xì)胞轉(zhuǎn)化的能力，從而增加血管密度，促進(jìn)心臟功能的恢復(fù)。機(jī)體的自我修復(fù)功能意味著這是未來(lái)治療心臟病的一種簡(jiǎn)單可行和實(shí)用的方法，因?yàn)檫@種方法并不需要向病人輸入外源性干細(xì)胞。當(dāng)然，這種方法要在臨床中使用可能還需要好幾年的時(shí)間。

星形膠質(zhì)細(xì)胞如何轉(zhuǎn)化為神經(jīng)元？

腦卒中是導(dǎo)致人們迅速死亡的嚴(yán)重疾病之一，腦卒中造成的死亡僅次于心臟病造成的死亡。腦卒中導(dǎo)致腦組織的血流供應(yīng)中斷，組織缺血缺氧，結(jié)果大量神經(jīng)元（神經(jīng)細(xì)胞）壞死，并由此導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)、感覺(jué)和認(rèn)知等一系列大腦功能障礙。因此，發(fā)生腦卒中之后，人的生活質(zhì)量很差。

過(guò)去，研究人員一直致力于研究將外源性干細(xì)胞輸入腦卒中患者的大腦以產(chǎn)生新的神經(jīng)元來(lái)修復(fù)大腦?，F(xiàn)在，瑞典隆德大學(xué)的柯卡亞和卡羅林斯卡醫(yī)學(xué)院的林德瓦爾等人對(duì)大腦缺血的小鼠（相當(dāng)于人患腦卒中）進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)小鼠大腦中的星形膠質(zhì)細(xì)胞能轉(zhuǎn)化成神經(jīng)元，不過(guò)，這種神經(jīng)元是幼稚的神經(jīng)元，但可以經(jīng)過(guò)發(fā)育成為成熟的神經(jīng)元，由此修復(fù)大腦。這一研究也是首次發(fā)現(xiàn)腦卒中后星形膠質(zhì)細(xì)胞可以轉(zhuǎn)化為神經(jīng)元。

然而，星形膠質(zhì)細(xì)胞不會(huì)平白無(wú)故地轉(zhuǎn)化為神經(jīng)元，而是有條件的，即大腦受到缺血性損害，而且要啟動(dòng)一種分子信號(hào)通道，這種信號(hào)通道就是Notch信號(hào)通道。所謂Notch信號(hào)通道是1917年摩根等人發(fā)現(xiàn)的。他們?cè)谕蛔兊墓壷邪l(fā)現(xiàn)Notch基因，該基因的部分功能缺失會(huì)使果蠅翅膀的邊緣產(chǎn)生缺口（Notch），因此得名。

后來(lái)，研究人員發(fā)現(xiàn)，Notch信號(hào)通道廣泛存在于脊椎動(dòng)物和非脊椎動(dòng)物中，由Notch受體、Notch配體和其他效應(yīng)分子組成，這一通道啟動(dòng)后可造成相鄰細(xì)胞的相互作用，從而調(diào)節(jié)細(xì)胞、組織、器官的分化和發(fā)育。哺乳動(dòng)物有4種Notch受體和5種Notch配體。

大腦中也存在Notch信號(hào)通道。在正常人的大腦中，Notch信號(hào)通道激活可抑制星形膠質(zhì)細(xì)胞向神經(jīng)元轉(zhuǎn)化，因此星形膠質(zhì)細(xì)胞不會(huì)轉(zhuǎn)化成神經(jīng)元。但是，對(duì)患腦卒中的小鼠的研究發(fā)現(xiàn)，小鼠大腦中的Notch信號(hào)通道被抑制，而星形膠質(zhì)細(xì)胞可以啟動(dòng)這一抑制過(guò)程，由此星形膠質(zhì)細(xì)胞可以轉(zhuǎn)化為神經(jīng)元。研究人員推論，人患腦卒中后也可通過(guò)這一途徑讓星形膠質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)化為神經(jīng)元。

柯卡亞等人在研究中還發(fā)現(xiàn)，對(duì)未患腦卒中的小鼠人為阻斷Notch信號(hào)通道，也能讓星形膠質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)化為神經(jīng)元，因此，腦卒中和其他途徑都可阻斷Notch信號(hào)通道，從而讓星形膠質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)化為神經(jīng)元。這也意味著，阻斷大腦中的Notch信號(hào)通道有可能成為治療腦卒中的一種新方法，而且簡(jiǎn)便實(shí)用，因?yàn)椴挥孟蚰X卒中患者大腦注射外源性干細(xì)胞。

此外，研究人員對(duì)小鼠的研究還發(fā)現(xiàn)，小鼠大腦中新生成的神經(jīng)元與其他細(xì)胞形成了突觸，這是神經(jīng)細(xì)胞之間發(fā)生聯(lián)系的一種基本結(jié)構(gòu)。但是，這些新的神經(jīng)元是否具有功能，以及它們?cè)趧?dòng)物和人類(lèi)卒中患者康復(fù)過(guò)程中的具體作用還有待進(jìn)一步研究來(lái)證實(shí)和闡明。

其實(shí)，早在10年前，柯卡亞和林德瓦爾就發(fā)現(xiàn)，人患腦卒中后大腦自身神經(jīng)干細(xì)胞可形成新的神經(jīng)元。但這次的新研究證明，大腦的自我修復(fù)能力不只是神經(jīng)干細(xì)胞可以轉(zhuǎn)化為新的神經(jīng)元，而且星形膠質(zhì)細(xì)胞也可以轉(zhuǎn)化為神經(jīng)元。也許，大腦中的其他細(xì)胞也可能具有潛在的轉(zhuǎn)化為神經(jīng)元的能力，只不過(guò)需要一定的條件。因此，機(jī)體修復(fù)自身的能力一直被低估了。

人類(lèi)大腦中新神經(jīng)元是在紋狀體內(nèi)形成的。林德瓦爾的研究表明，一些神經(jīng)元可能來(lái)自局部星形膠質(zhì)細(xì)胞，根本不需要經(jīng)過(guò)長(zhǎng)途跋涉從大腦的其他部位輸送過(guò)來(lái)。如果這一機(jī)制在人類(lèi)大腦也起作用，就不僅可以治療腦卒中患者，還可以治療帕金森氏病和亨廷頓氏病等其他神經(jīng)退行性疾病。

當(dāng)然，要用星形膠質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)化成神經(jīng)元的自我修復(fù)的方法來(lái)治療腦卒中和其他神經(jīng)退行性疾病，還需要較長(zhǎng)的時(shí)間。

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