向深海要藥物

喬心月

“抗生素末日災(zāi)劫”

從智利海岸到150千米之外的大洋深處，風(fēng)高浪急的海上之行十分艱苦，在穿越太平洋的這片海域時(shí)，如果遭遇海上反常氣候厄爾尼諾現(xiàn)象和拉尼娜現(xiàn)象，即使是最堅(jiān)韌的水手也會(huì)在這種天氣拉鋸戰(zhàn)下被折磨得吐個(gè)天昏地暗。幸運(yùn)的是，當(dāng)由英國(guó)化學(xué)家馬塞爾·賈斯帕斯領(lǐng)導(dǎo)，由堅(jiān)毅的南美水手、英國(guó)海上救援工程師，以及來自全球多個(gè)國(guó)家的科研人員組成的科考探險(xiǎn)隊(duì)歷盡艱險(xiǎn)到達(dá)目的地時(shí)，他們發(fā)現(xiàn)這里是一片風(fēng)平浪靜的水域，這給他們將考察船停泊固定在海面上創(chuàng)造了有利條件。當(dāng)然，他們無法使用船錨固定考察船，因?yàn)樵谶@片海域，8千米下是變幻莫測(cè)的海底深淵——秘魯-智利海溝。

科研人員不畏艱險(xiǎn)來到這里，目的是在這片人類未曾探索過的海底獲取一些神秘而奇特的海洋生物，它們有可能成為人類對(duì)付最可怕敵人威脅的新型藥物，這些可怕的敵人包括從癌癥到已經(jīng)對(duì)抗生素產(chǎn)生了抗藥性的各種細(xì)菌。在醫(yī)藥領(lǐng)域內(nèi)，人類面臨的抗生素抗藥性問題已經(jīng)嚴(yán)重威脅到人類健康。顯然，尋找對(duì)抗細(xì)菌的新型藥物已經(jīng)到了刻不容緩的程度。

自古以來，大自然一直在為人類提供各種治病良藥。市場(chǎng)上半數(shù)以上的藥物都是從植物、動(dòng)物甚至細(xì)菌中直接提取或間接合成的。例如，常用藥物阿斯匹林的有效成分來自于柳樹皮，挽救了無數(shù)人生命的盤尼西林（青霉素）來自于一種霉菌，許多種類的抗生素則來自于土壤中的細(xì)菌。

然而在今天，像淋病、肺結(jié)核和抗藥性金黃色葡萄球菌這樣的細(xì)菌已經(jīng)開始對(duì)人們用來對(duì)付它們的某些抗生素產(chǎn)生了抗藥性；而在未來一二十年里，它們將對(duì)所有的主要抗生素都產(chǎn)生抗藥性。其后果是，哪怕是一場(chǎng)普通的感冒都有可能導(dǎo)致患者死亡?？茖W(xué)家說，如果沒有新的、更好的藥物來填補(bǔ)這一空白，也許在不久的將來，人類就將面臨一場(chǎng)可怕的“抗生素的末日災(zāi)劫”。

那么，我們應(yīng)該到哪里去尋找新藥呢？雖然許多新型藥物是被偶然發(fā)現(xiàn)的，但大多數(shù)情況下，科學(xué)家需要到地球上一些人跡罕至的偏遠(yuǎn)地方去尋找開發(fā)新的藥物。例如，用于治療霍奇金氏淋巴瘤的藥物長(zhǎng)春堿，就是從馬達(dá)加斯加島上的一種當(dāng)?shù)亻L(zhǎng)春花屬植物中提取研制出來的?？墒?，像這樣的探索活動(dòng)在過去20年里日漸式微。像下面這樣的事情不斷重復(fù)地發(fā)生著：研究人員發(fā)現(xiàn)某種有希望的候選藥物，藥物公司投入資金用于新藥開發(fā)，但最后白忙一場(chǎng)，一無所獲。也有一些藥物公司將藥物開發(fā)研制的目標(biāo)轉(zhuǎn)向合成藥物領(lǐng)域，但合成藥物卻無法與進(jìn)化了數(shù)十億年的天然藥物相比擬。

巨大的人力物力財(cái)力不斷投入，開發(fā)出來的新藥卻越來越少。

極端環(huán)境中的藥物寶庫(kù)

我們還可以到哪里去尋找新藥呢？近幾十年的研究發(fā)現(xiàn)，在那些我們之前認(rèn)為不適宜生物體生存的極端環(huán)境中，例如沙漠的干燥土壤中，厚厚的冰層里，以及地下深處的巖層里，都有生命的存在，它們不僅能夠存活下來，而且繁榮興盛，生生不息，盡管那些極端環(huán)境是我們難以想象的，有的極冷，有的極熱，有的含鹽度極高，有的則成年累月處于一片黑暗之中。所以，科學(xué)家堅(jiān)信，大自然中肯定還存在著一些我們所不知道的可以應(yīng)對(duì)目前困境的潛在藥物。

早在大約40年前，研究人員就已經(jīng)意識(shí)到可以利用生物體的非同尋常的自適應(yīng)能力來造福人類。當(dāng)年，美國(guó)微生物學(xué)家托馬斯·布洛克在開車穿越黃石公園時(shí)，被那里的熱泉和間歇泉所吸引，停下車來欣賞泉水美景，并取了一些水樣帶回實(shí)驗(yàn)室。對(duì)這些水樣的檢驗(yàn)結(jié)果令他十分驚訝——在幾乎沸騰的水體中，竟然活躍著欣欣向榮的生命。從那以后，他花了十年時(shí)間專門研究這些耐熱微生物。他發(fā)現(xiàn)，其中一種學(xué)名為Thermos aquaticus的水生嗜熱菌產(chǎn)生的一種TaqDNA聚合酶，可以自動(dòng)擴(kuò)增DNA，這使得原本需要耗費(fèi)大量人力物力的實(shí)驗(yàn)，可以簡(jiǎn)單易行地在任何一個(gè)實(shí)驗(yàn)臺(tái)上進(jìn)行。

布洛克的這一發(fā)現(xiàn)完全顛覆了我們之前對(duì)生命生存環(huán)境的認(rèn)知，極大地推動(dòng)了基因組學(xué)的發(fā)展。不過，直到幾年前，科學(xué)家才開始認(rèn)識(shí)到，我們還可以利用生物體的這種自適應(yīng)機(jī)制來對(duì)抗人類最麻煩的疾病。一個(gè)例子是，在位于美國(guó)新墨西哥州龍舌蘭洞穴的一個(gè)酸性湖中，研究人員發(fā)現(xiàn)了一種青霉真菌（酸性湖水中含有大量金屬離子，足以殺滅所有的生命，但這種青霉真菌仍然在極強(qiáng)酸液中頑強(qiáng)地生存了下來），它可產(chǎn)生一種抑制肺癌細(xì)胞生長(zhǎng)的化合物。另一個(gè)例子是，研究人員從生活在露天礦有毒水體中的真菌和細(xì)菌中分離出一種化合物——伯克利酸，它能夠減緩卵巢癌細(xì)胞增長(zhǎng)速度達(dá)50%。

不要認(rèn)為這些極端環(huán)境下生命的存在只是偶然現(xiàn)象。事實(shí)上，極端生命的豐富多樣性令我們大開眼界。英國(guó)微生物學(xué)家艾倫·布爾曾在地球上地勢(shì)最高也最干燥的沙漠——橫跨智利北部的阿塔卡瑪沙漠——進(jìn)行了極端生命的大搜索，那里的微生物要面臨脫水和超強(qiáng)紫外線等多重嚴(yán)峻考驗(yàn)，美國(guó)宇航局甚至以那里極端嚴(yán)酷的環(huán)境來模擬火星上的環(huán)境。布爾希望在那片沙漠里發(fā)現(xiàn)他最感興趣的微生物種類：放線菌。放線菌中含有的大量分子就是現(xiàn)成的藥物。

布爾原先只期望能發(fā)現(xiàn)幾種在極端環(huán)境中掙扎存活的頑強(qiáng)物種，但結(jié)果出乎他的意料——他的研究團(tuán)隊(duì)收集到了1000種培養(yǎng)物，從中提取出來的一些化合物具有抗菌、抗癌和消炎特性。其中有些化合物是我們所熟知的，但仍有許多是我們之前聞所未聞的。

沙漠不是唯一給科學(xué)家?guī)硪馔怏@喜的地方。在氣候變化的影響下，南極洲這塊未得到探索和開發(fā)的巨大生物學(xué)寶庫(kù)，也向科學(xué)家打開了尋找新藥的大門——由于冰川消融，湖水上方厚厚冰蓋融化，南極冰下湖重見天日。英國(guó)科學(xué)家戴維·皮爾斯在對(duì)取自霍奇遜湖的冰川水下沉積物樣本進(jìn)行分析后，得出結(jié)論：冰下生物量遠(yuǎn)超人們之前的預(yù)期。

更重要的是，科學(xué)家之前認(rèn)為南極冰下湖里只有少數(shù)特殊的生物體，但現(xiàn)在他們驚訝地發(fā)現(xiàn)，這里是一個(gè)具有豐富的生物多樣性的生物圈，湖中有淡水物種，有海洋物種，有適應(yīng)極端環(huán)境的物種，甚至還有一些在全球各地普遍分布的物種。

這種生物多樣性還體現(xiàn)在物種的生物化學(xué)構(gòu)成上。DNA分析顯示，霍奇遜湖生物體的構(gòu)成材料中有大約1/4無法與任何已知DNA序列相匹配。布爾的研究團(tuán)隊(duì)還在等待最后的結(jié)論，但目前看來，湖中許多物種都是新發(fā)現(xiàn)的。

如果生命在極端溫度下需要苦苦掙扎才能夠生存下來，那么在我們腳下的巖層深處應(yīng)該不會(huì)有生命的存在吧。但事實(shí)再次證明我們想錯(cuò)了。巖石深處棲息著另一個(gè)巨大的微生物生態(tài)系統(tǒng)，正如南極洲一樣，它們也是一個(gè)尚未被開發(fā)的地方，而這個(gè)人類未知的生物圈分布于地殼深處的大部分地方。

大洋深處的天然藥櫥

在我們目光所及任何一個(gè)地方，微生物都以它們堅(jiān)韌的生命力、適應(yīng)能力和豐富多樣性讓科學(xué)家們驚訝萬分，而人類涉足最少的極端環(huán)境——大洋深處的海溝是能夠給科學(xué)家們帶來更多希望的地方。

海洋中最后的未知之地——海溝是地球上最大的未被開發(fā)的生物群落聚居地。海溝環(huán)境相當(dāng)獨(dú)特。在離海面超過6000米的超深淵海區(qū)，各種極端條件結(jié)合在一起，形成了極為嚴(yán)酷的生存環(huán)境：黑暗、高壓、低溫（2℃的低溫雖然稱不上是極端溫度，但卻會(huì)抑制絕大多數(shù)細(xì)菌的生長(zhǎng)）。除了惡劣的環(huán)境之外，海溝以其與外界隔離的特性，以及獨(dú)特的生態(tài)群，成為了水下版本的加拉帕戈斯群島。每一條海溝都孕育出了一個(gè)適應(yīng)獨(dú)特生存環(huán)境的多樣化的生物群落。

科學(xué)家關(guān)于深海海溝有著豐富生命群落的直覺想法已經(jīng)得到了證實(shí)。2013年，丹麥生態(tài)學(xué)家龍尼·格盧德及其團(tuán)隊(duì)，公布了在馬里亞納海溝底部的挑戰(zhàn)者深淵所獲得的樣本的分析結(jié)果。挑戰(zhàn)者深淵位于西太平洋之下近11千米深處?？茖W(xué)家采集回來的每立方厘米淤泥中平均含有1000萬個(gè)微生物，幾乎是海溝頂部淤泥中微生物數(shù)量的10倍。這些生活在終日不見天光的黑暗環(huán)境下的生物為何會(huì)繁殖得如此欣欣向榮？格盧德認(rèn)為，海溝里擁有大量維持生命的營(yíng)養(yǎng)物，海溝兩邊寬廣而陡峭的斜坡形成了一個(gè)巨大的漏斗，將有機(jī)物傾瀉到海洋底部，滋養(yǎng)著在那里等待天降食物的細(xì)菌。

那些在極端黑暗、極度壓力、極冷極熱溫度和極大毒性環(huán)境下興旺繁衍的生物，它們獨(dú)特的適應(yīng)性可以用來對(duì)抗危害人類健康的大敵，因此有望成為我們的新型藥物的來源?？茖W(xué)家在對(duì)從馬里亞納海溝不同微生物群落中分離出來的化學(xué)物質(zhì)進(jìn)行研究后，已經(jīng)有了初步的發(fā)現(xiàn)。例如，深淵皮生球菌這種由日本遙控潛艇從海底獲得的放線菌，可產(chǎn)生一種之前從未發(fā)現(xiàn)過的生物化學(xué)物質(zhì)，有望用來對(duì)抗導(dǎo)致昏睡病的寄生蟲。

那么，在秘魯-智利海溝中是否也存在類似的人類未曾發(fā)現(xiàn)過的細(xì)菌群落呢？

迄至今日，世界上的海溝尚未得到充分的探測(cè)，一個(gè)重要的原因是它們難以抵達(dá)。在從歐盟獲得了950萬英鎊的資助之后，賈斯帕斯開始實(shí)施名為“藥物海洋”的雄心勃勃的探測(cè)計(jì)劃。他的合作成員來自13個(gè)國(guó)家的25個(gè)研究所和商業(yè)集團(tuán)。

賈斯帕斯計(jì)劃在海洋不同深度采集樣本，但他遇到了一個(gè)難題：如何才能將海洋生物樣本安全地帶回實(shí)驗(yàn)室？要知道，許多海洋生物對(duì)壓力變化非常敏感，它們已經(jīng)適應(yīng)了海水的巨大壓力，只有在高壓環(huán)境中才能生龍活虎地活下去，一旦離開了習(xí)慣的環(huán)境，它們?cè)谕ㄍＣ娴倪^程中就有可能死去。所幸，賈斯帕斯弄到了一個(gè)可模擬4000米深海水壓力的高壓室，可以作為一些不那么頑強(qiáng)細(xì)菌的生命支持系統(tǒng)，保證至少一部分生物樣本能夠適應(yīng)海平面上的壓力并存活下來。

在樣本被安全帶回實(shí)驗(yàn)室后，科學(xué)家首先要做的事情是將細(xì)菌分類隔離，并誘使它們形成更大的細(xì)菌菌落。然后，他們將逐步提取這些細(xì)菌中的有效藥物成分，并利用它們合成成百上千種化合物，試驗(yàn)它們對(duì)抗各種病菌感染的能力。一些先進(jìn)的實(shí)驗(yàn)方法，如斑馬魚實(shí)驗(yàn)方法，有助于加速這一過程。斑馬魚是一種用于測(cè)試新藥物的極好的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物，從遺傳學(xué)、生理學(xué)和藥理學(xué)的角度來看，斑馬魚與人類十分相似。更重要的是，用魚進(jìn)行實(shí)驗(yàn)藥物的篩選不但能夠快速見效，而且測(cè)試只需少量樣本。

新型藥物開發(fā)的最后一站，是制藥公司的大規(guī)模開發(fā)。當(dāng)一些大型制藥公司正從抗生素領(lǐng)域大舉撤退時(shí)，一些規(guī)模較小的公司仍在這個(gè)領(lǐng)域內(nèi)繼續(xù)打拼。

秘魯-智利海溝只是人類向大海要藥物的第一站。賈斯帕斯接下來的目標(biāo)是去太平洋深處的其他海溝進(jìn)行探索，包括新西蘭附近的克馬德克海溝，西太平洋的馬里亞納海溝，以及日本沿海附近的伊豆-小笠原海溝。希望科學(xué)家們運(yùn)回大陸的珍貴樣本能夠創(chuàng)造醫(yī)學(xué)新奇跡。數(shù)百萬年來一直生活在地球極端環(huán)境的一些微小生命，或許將給人類帶來莫大的恩惠。