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    骨髓增殖性腫瘤治療藥物TG101348的合成工藝研究

    2014-09-06 10:47:00張義軍劉義穩(wěn)李德江
    關(guān)鍵詞:丁基偶聯(lián)嘧啶

    張義軍,劉義穩(wěn),李德江

    (1.三峽大學(xué)生物與制藥學(xué)院,湖北 宜昌 443002;2.三峽大學(xué)材料與化工學(xué)院,湖北 宜昌 443002)

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    骨髓增殖性腫瘤治療藥物TG101348的合成工藝研究

    張義軍1,劉義穩(wěn)1,李德江2*

    (1.三峽大學(xué)生物與制藥學(xué)院,湖北 宜昌 443002;
    2.三峽大學(xué)材料與化工學(xué)院,湖北 宜昌 443002)

    研究了骨髓增殖性腫瘤治療藥物TG101348的合成工藝.將2,4-二羥基-5-甲基嘧啶與三氯氧磷、氨水發(fā)生氯化、取代反應(yīng)生成2-氯-4-氨基-5-甲基嘧啶(Ⅲ),而后Ⅲ與N-叔丁基-3-溴苯磺酰胺(Ⅰ)發(fā)生Buchwald偶聯(lián)反應(yīng)得到3-[(2-氯-5-甲基-4-嘧啶基)胺基]-N-(叔丁基)苯磺酰胺(Ⅳ),Ⅳ再與CH3OH-HCl反應(yīng)得到3-[(2-氯-5-甲基-4-嘧啶基)胺基]-N-(叔丁基)苯磺酰胺鹽酸鹽(Ⅴ),最后Ⅴ與1-(4-氨基苯氧乙基)吡咯烷(Ⅵ)發(fā)生親核取代反應(yīng)得到TG101348,HPLC測得TG101348的純度為99.7%.

    TG101348;合成;工藝研究

    0 引言

    骨髓增殖性腫瘤疾病是一類起源于多能造血肝細(xì)胞,以骨髓中髓系細(xì)胞增生異常為特點的異質(zhì)性疾病.通常發(fā)病的表現(xiàn)形式包括慢性髓細(xì)胞白血病(polycythemia vera)、原發(fā)性骨髓纖維化(myelofibrosis)、血小板增多癥(essential thrombocytosis)等.過去10年國際上的研究結(jié)果表明,細(xì)胞內(nèi)酪氨酸蛋白酶(PTK)上的JAK2V617F基因突變引起信號傳播途徑JAK-STAT的過度活化,這是導(dǎo)致這類疾病發(fā)生的原因[1-5].N-叔丁基-3-[5-甲基-2-[[4-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]苯基]氨基]-4-氨基嘧啶]苯磺酰胺(TG101348)是由美國Targe Gen公司、哈佛醫(yī)學(xué)院和明尼蘇達(dá)的Mayo醫(yī)務(wù)所等單位聯(lián)合開發(fā)的JAK2蛋白激酶的選擇性抑制劑,臨床前的真性紅細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞外的實驗顯示,它可以選擇性地抑制導(dǎo)致骨髓增生性疾病的JAK2基因的V617F和MPLW515L突變.具有治療真性紅細(xì)胞增多癥(polycythemia vera,PV)、原發(fā)性血小板增多癥(essential thrombocythemia,ET)、原發(fā)性骨髓纖維化(primary myelofibrosis,PMF)等疾病的活性[6-11].目前TG101348的合成路線主要是美國Targe Gen公司申請的專利[12]WO2007/053452A1,該專利合成方法是利用化合物2-氯-4-氨基-5-甲基嘧啶和1-(4-氨基苯氧乙基)吡咯烷進(jìn)行反應(yīng),再與化合物N-叔丁基-3溴苯磺酰胺在金屬鈀的催化下進(jìn)行偶聯(lián)得到目標(biāo)產(chǎn)物TG101348.該合成方法進(jìn)行偶聯(lián)反應(yīng)需要價格昂貴的金屬鈀試劑和磷配體進(jìn)行催化,且采用微波加熱,因此不利于工業(yè)化生產(chǎn).

    通過對TG101348的合成研究,本課題組提出了以2,4-二羥基-5-甲基嘧啶為原料制備TG101348的完整的中試合成方法,且對TG101348的合成作了如下改進(jìn):(i)合成1-(4-氨基苯氧乙基)吡咯烷(中間體Ⅵ),不需分離、純化,直接用于下一步反應(yīng);(ii)合成3-[(2-氯-5-甲基-4-嘧啶基)胺基]-N-(叔丁基)苯磺酰胺(中間體Ⅳ),使用磷酸鉀代替價格昂貴的碳酸銫,且鈀催化劑的用量只為原專利的3%;(iii)通過改變偶聯(lián)次序,將Buchwald偶聯(lián)反應(yīng)的收率提高了23%,將關(guān)鍵中間體Ⅳ成鹽活化成Ⅴ,Ⅴ與Ⅵ反應(yīng)以84.3%的收率合成TG101348.合成路線見Scheme 1.

    1 實驗部分

    1.1 儀器與試劑

    熔點測定采用WRS-1A型數(shù)字熔點儀(上海索光光電技術(shù)有限公司),溫度計未校正;1H NMR測定采用AVANCE III 400MHz核磁共振波譜儀(瑞士Bruker公司),TMS為內(nèi)標(biāo); MS使用AmozonSL+1200型ESI-MS電噴霧質(zhì)譜儀測定.

    本實驗所用原料均由上海恒岳化工科技有限公司提供,純度為分析純.

    Scheme 1 合成路線

    1.2 合成步驟

    1.2.1N-叔丁基-3溴苯磺酰胺(Ⅰ)的合成 將3.140 g叔丁胺(43.000 mmol)和5.940 g三乙胺(58.600 mmol)溶解在20 mL二氯甲烷中,攪拌下緩慢加入裝有10.000 g(39.100 mmol)3-溴苯磺酰氯100 mL的燒瓶中,在室溫下反應(yīng).反應(yīng)完成后,反應(yīng)液經(jīng)減壓濃縮,并加入20 mL 質(zhì)量分?jǐn)?shù)為15%的HCl溶液及25 mL乙酸乙酯萃取有機相,有機相依次用水、飽和鹽水洗滌,無水硫酸鈉干燥.濾除硫酸鈉后,減壓濃縮有機液,得到白色固體N-叔丁基-3-溴苯磺酰胺(Ⅰ)10.200 g,收率89.7%.熔點:67~69 ℃.1H NMR (400MHz,DMSO-d6):7.979(s,1H),7.84~7.81(m,2H),7.697(s,1H),7.545(m,1H),1.106(s,9H).ESI-MS (m/z):291.7(M++H).

    1.2.2 2,4-二氯-5-甲基嘧啶(Ⅱ)的合成 在100 mL的燒瓶中,加入5.000 g(3.960 mmol)2,4-二羥基-5-甲基嘧啶、30 mL新蒸的三氯氧磷.攪拌,回流反應(yīng)3.0 h,TLC跟蹤反應(yīng)進(jìn)程.反應(yīng)完成后,加入到100 mL冰水中.過濾,濾液用乙酸乙酯萃取,有機相經(jīng)干燥、減壓濃縮得化合物Ⅱ,白色固體,4.000 g,收率65.2%.熔點:25~27 ℃.1H NMR(400MHz,CDCl3):8.441(s,1H),2.374(s,3H);ESI-MS (m/z):162.9(M++H).

    1.2.3 2-氯-5-甲基-6-胺基嘧啶(Ⅲ)的合成 在封管反應(yīng)器中依次加入5.000 g(30.670 mmol)化合物Ⅱ、20 mL四氫呋喃,再加入20 mL質(zhì)量分?jǐn)?shù)為25%的氨水.封管后,攪拌下加熱到60 ℃,并在該反應(yīng)溫度下反應(yīng)12.0 h.TLC跟蹤反應(yīng)進(jìn)程.反應(yīng)完成后,反應(yīng)液冷卻至室溫,減壓濃縮得化合物Ⅲ,白色固體,4.000 g,產(chǎn)率91%.熔點:246~248 ℃.1H NMR (400MHz,DMSO-d6):7.28(s,1H),7.04~7.30(brs,2H),1.94(s,3H).ESI-MS (m/z):144.0(M++H).

    1.2.4 3-[(2-氯-5-甲基-4-嘧啶基)胺基]-N-(叔丁基)苯磺酰胺(Ⅳ)的合成 在500 mL的燒瓶中,加入3.000 g(20.900 mmol)化合物Ⅲ、6.360 g(21.770 mmol)化合物Ⅰ、8.870 g (41.800 mmol)磷酸鉀、210 mL二氧六環(huán),在攪拌下,再滴加0.714 g(1.254 mmol) 4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(Xantphos)、0.573 g (0.627 mmol)Pd2(dba)3([1,1′-雙(二苯基磷)二茂鐵]二氯化鈀).在室溫攪拌下,反應(yīng)體系用氮氣置換3次,逐漸升溫至100 ℃,保溫反應(yīng)6.0 h.待LC-MS檢測反應(yīng)原料消失,將反應(yīng)液自然冷卻至室溫,硅藻土過濾,濾餅用適量二氧六環(huán)洗滌2次,濾液濃縮,得粗品.將粗品分散于10 mL乙酸乙酯中,室溫攪拌1.0 h后過濾,濾餅用少量乙酸乙酯洗滌2次,固體真空干燥,得化合物Ⅳ 6.150 g,收率90.3%,熔點216~218 ℃.1H NMR (400MHz,DMSO-d6):9.143(s,1H),7.889~8.111(m,3H),7.551~7.564(m,3H),2.199(s,3H),1.139(s,9H);ESI-MS (m/z):355.0(M++H).

    1.2.5 3-[(2-氯-5-甲基-4-嘧啶基)胺基]-N-(叔丁基)苯磺酰胺鹽酸鹽(Ⅴ)的合成 在100 mL的燒瓶中,加入2.300 g(6.480 mmol)化合物Ⅳ和40 mL甲醇,再緩慢滴入新制備的CH3OH-HCl溶液中,室溫反應(yīng)0.5 h,待固體完全溶解后減壓濃縮蒸出溶劑,得化合物Ⅴ,黃色固體,2.750 g,產(chǎn)率93.1%.

    1.2.6 1-(4-氨基苯氧乙基)吡咯烷(Ⅵ)的合成 在100 mL的燒瓶中,加入1.500 g (13.750 mmol)對氨基苯酚、2.800 g (16.500 mmol) 1-(2-氯乙基)四氫吡咯鹽酸鹽和30 mL乙腈,攪拌下加入4.560 g(33.000 mmol)K2CO3固體,于85 ℃下反應(yīng)2.0 h,反應(yīng)結(jié)束后,過濾,濾餅用10 mL二氯甲烷洗滌2次,合并有機相.用50 mL飽和氯化鈉洗滌有機液,有機相經(jīng)干燥、濃縮得粗品.粗品經(jīng)柱層析純化(CH3COOCH2CH3∶MeOH=7∶2) 得化合物Ⅵ,棕色油狀液體,2.400 g,產(chǎn)率85.2%.1H NMR(400MHz,CDCl3):1.809~1.841(m,4H),2.661~2.675(d,4H,J=5.6 Hz),2.888~2.917(t,2H,J=5.6 Hz),3.437(s,2H),4.042~4.071(t,2H,J=5.6 Hz),6.619~6.641(m,2H),6.733~6.762(m,2H);ESI-MS (m/z):207.3(M++H).

    1.2.7N-叔丁基-3-[5-甲基-2-[[4-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]苯基]氨基]-4-氨基嘧啶]苯磺酰胺(TG101348)的合成 將1.000 g (2.330 mmol)化合物Ⅴ和0.485 g (2.330 mmol)化合物Ⅵ依次加入到10 mL的異丙醇中,封管,攪拌下逐漸升溫至110 ℃,反應(yīng)8.0 h.待LC-MS檢測反應(yīng)完全,讓反應(yīng)液自然冷卻至室溫,過濾,濾餅用少量異丙醇洗滌2次,得鹽酸鹽產(chǎn)物.將該固體溶解在10 mL水中,加入氨水調(diào)節(jié)pH值為7,析出大量白色固體,過濾,粗品用異丙醇重結(jié)晶,得TG101348,0.950 g,收率84.3%,熔點:243~245 ℃.1H NMR(400MHz,DMSO-d6):6.954~7.951(m,8H),3.405~3.562(m,10H),3.099(s,2H),2.182(s,3H),1.903~2.012(m,4H),1.103(s,9H);ESI-MS (m/z):525.4(M++H).

    2 結(jié)果和討論

    2.1 Buchwald偶聯(lián)反應(yīng)條件的優(yōu)化

    化合物Ⅳ是合成TG101348的關(guān)鍵中間體,本文研究了催化劑、堿以及溶劑對中間體Ⅳ合成工藝的影響,結(jié)果如表1所示.

    表1 不同的反應(yīng)條件對中間體Ⅳ收率的影響

    由表1可見,以Pd2(dba)3為催化劑,Xantphos為配體,Cs2CO3為堿,甲苯作溶劑,中間體D的收率達(dá)到94.1%.但從工業(yè)化角度考慮成本、收率等因素,本工藝采用Pd2(dba)3、Xantphos作為催化劑和配體,磷酸鉀為堿,二氧六環(huán)作為溶劑.

    2.2 TG101348合成條件優(yōu)化

    通過實驗發(fā)現(xiàn),化合物Ⅳ與化合物Ⅵ反應(yīng)較慢,將化合物Ⅳ與CH3OH-HCl反應(yīng)成鹽活化生成Ⅴ后與化合物Ⅵ反應(yīng),可以加快反應(yīng)速度,結(jié)果如表2所示.

    表2 反應(yīng)時間對TG101348的影響

    從表2可以看出,以異丙醇作溶劑,當(dāng)反應(yīng)8.0 h時收率最高.

    3 結(jié)論

    1)中間體Ⅳ的合成:使用磷酸鉀代替碳酸銫,鈀催化劑的用量只為原專利的3%,降低了成本.

    2)通過改變偶聯(lián)次序,將Buchwald偶聯(lián)反應(yīng)的收率提高了23%,將關(guān)鍵中間體Ⅳ成鹽活化成Ⅴ,Ⅴ與Ⅵ反應(yīng)以84.3%的收率合成了TG101348.

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    (責(zé)任編輯:劉顯亮)

    TheStudyonaProcessoftheSynthesisBoneMarrowHyperplasticTumortreatmentMedicineTG101348

    ZHANG Yi-jun1,LIU Yi-wen1,LI De-jiang2*
    (1.College of Biology and Pharmacy,China Three Gorges University,Yichang Hubei 443002,China;
    2.College of Materials and Chemical Engineering,China Three Gorges University,Yichang Hubei 443002,China)

    The synthetic technique of TG101348 for treating bone marrow hyperplastic tumor was studied.2-chloro-4-amino-5-methyl- pyrimidine(Ⅲ) was prepared by chlorination and substitution reaction of 2,4-dihydroxy-5-methylpyrimidinnel,phosphorus oxychloride and ammonium hydroxide.Ⅲ reacted with 3-bromo-N-t-butyl benzenesulfonic amide(Ⅰ) to give 3-[(2-chloro-5-methyl-4-pyrimidinyl) amino]-N-t-butyl benzenesulfonic amide(Ⅳ) by Buchwald coupling reaction.Ⅳ reacted with CH3OH-HCl to afford 3-[(2-chloro-5-methyl-4-pyrimidinyl) amino]-N-tert-butyl benzenesuiphon amide hydrochloride(Ⅴ).TG101348 was synthesized by nucleophilic substitution reaction of the intermediate Ⅴ and Ⅵ.HPLC purity is 99.7%.

    TG101348;synthesis;technical study

    2014-06-15

    國家自然科學(xué)基金(31100080)和湖北省自然科學(xué)基金 (2011CDB186)資助項目.

    李德江(1964-),男,湖北鄖縣人,教授,主要從事精細(xì)化工和藥物合成研究.

    1000-5862(2014)06-0635-04

    TQ 463.53

    :A

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