癌細胞和免疫細胞融合

蔡立英/編譯

●小鼠結(jié)腸癌細胞能與巨噬細胞融合，導(dǎo)致腫瘤生長的變化。俄勒岡健康科學(xué)大學(xué)癌細胞生物學(xué)家阿蘭·希爾克認為細胞融合可能是癌細胞用來改變和獲得優(yōu)勢的另一種工具。

巨噬細胞通常是人體的保護者，它們吞噬病原體，清理死細胞和碎片。但是根據(jù)去年12月15日在新奧爾良舉行的美國細胞生物學(xué)學(xué)會年會上展示的一篇海報文章所述，在一些情況下，癌細胞會和這些免疫細胞融合，而有可能變得更具傷害性。研究者表明，當巨噬細胞和小鼠結(jié)腸癌細胞放在一起培養(yǎng)的同時會發(fā)生融合，而在雜交細胞中顯示出與普通癌細胞不同的生長速度，致使研究人員推測雜交可能會刺激癌癥的發(fā)展。

“他們的研究方法是嚴密的?！泵滋m大學(xué)人文研究所的免疫學(xué)家阿爾貝托·曼托瓦尼（Alberto Mantovani）說，他并沒有參與這項研究。但是，他補充說這些細胞是在培養(yǎng)皿中而不是在小鼠體內(nèi)融合的?！拔覀冃枰肋@種現(xiàn)象在原發(fā)性腫瘤中是否是真實存在的?！彼f。

“我認為如果這是真的，會非常有趣。”南卡羅來納醫(yī)科大學(xué)的癌癥免疫學(xué)家李自海（Zihai Li）說，他也沒有參與到這項研究。但是，他指出細胞融合在人類癌癥中有多重要還尚不明確。

據(jù)在耶魯醫(yī)學(xué)院研究細胞融合的癌癥生物學(xué)家約翰·帕維萊克（John Pawelek）說，德國生物學(xué)家奧托·艾歇爾（Otto Aichel）最早在 1911年提出癌細胞和諸如巨噬細胞這樣的白血細胞能夠融合。艾歇爾的假設(shè)是雜交細胞將會兼具癌細胞的增殖性和白血細胞的遷移特性。這種讓白血細胞擴散到全身的特質(zhì)可以幫助癌癥轉(zhuǎn)移。

一種原理的證明

自艾歇爾的假說之后，科學(xué)研究得出的誘人提示是免疫細胞確實會和癌細胞融合。然而，“人們對這種融合是否會發(fā)生依然持懷疑態(tài)度?！蹦瞧恼碌闹饕髡甙⑻m·希爾克（Alain Silk）說，他是俄勒岡健康科學(xué)大學(xué)的一名博士后癌細胞生物學(xué)家。

希爾克和他的同事把小鼠結(jié)腸癌細胞與巨噬細胞放在一起培養(yǎng)，在細胞中添加熒光標記物來跟蹤兩種細胞是否發(fā)生融合。希爾克驚訝地看到一小部分細胞確實發(fā)生了融合。“當我最初決定做這項研究的時候，我當時想的是，我要證明這個觀點不成立?！彼f。由女性癌細胞和男性巨噬細胞組成的雜交細胞的染色體數(shù)目增加了，而且XY染色體的這種組合也增多了，這表明細胞融合確實發(fā)生了。

希爾克很快注意到癌癥母細胞與雜交子細胞之間存在的一個不同點：當原來的癌細胞以高密度生長時，會趨于失去對培養(yǎng)皿塑料的粘附，而聚集在一起，但是雜交子細胞即使密度很高，卻繼續(xù)附著在培養(yǎng)皿的底部。最終，研究者把這些細胞分在70個互不相同的微環(huán)境中生長，從而確定了雜交在某些情形下會導(dǎo)致粘附性的改變。雜交細胞不僅表達出了每個母細胞的一些基因，還表達出了任何一方母細胞都沒有表達出來的一些基因。

接下去，希爾克的研究組將雜交細胞和其母細胞暴露給細胞因子，細胞因子是調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)活性的細胞信號分子。在一些細胞因子面前，雜交細胞顯示出生長優(yōu)勢。最后，希爾克和其同事將這些雜交細胞注射到小鼠中，結(jié)果這些雜交細胞形成的腫瘤比非融合癌細胞生長得更快。

希爾克認為他的研究是一種原理的證明，而不是關(guān)于癌癥如何進展的特定發(fā)現(xiàn)。“我們的研究的確支持了這個觀點，即細胞融合會導(dǎo)致表型變成加快其生長的癌細胞?！彼f。腫瘤內(nèi)的細胞肯定會進化，通常通過遺傳突變，從而使疾病發(fā)生進展。細胞融合可能是癌細胞用來改變和獲得優(yōu)勢的另一種工具。

而人們不太清楚的是融合細胞的哪種表型，如果存在的話，會與人類癌癥相關(guān)。今年早些時候帕維萊克及其同事發(fā)表的一項研究成果表明，骨髓衍生細胞和癌細胞已在一位人類黑色素瘤患者體內(nèi)融合。這位患者曾接受骨髓移植來治療以前的癌癥，細胞融合的警示信號是腫瘤細胞兼有病人和骨髓捐助者的遺傳背景。但是一般來說，很難確定往往具有更多的染色體數(shù)目的人類腫瘤細胞，是否是細胞融合的產(chǎn)品。

不過，融合的巨噬細胞和癌細胞可能在人類癌癥中發(fā)揮作用這個觀點仍然引人注目。一方面，“巨噬細胞具有天生的融合能力，而腫瘤中則充滿了巨噬細胞?！毕柨苏f。癌細胞同樣有互相融合的傾向。已經(jīng)有研究表明，與腫瘤有關(guān)的巨噬細胞會通過分泌獨立于任何細胞融合事件的信號促進癌癥發(fā)展。

希爾克說，他和同事現(xiàn)在正在研究雜交細胞在小鼠血流中的表現(xiàn)，來看它們是否會顯示出更高的在循環(huán)系統(tǒng)中存活的能力、退出血管的能力，或是在陌生組織中立足的能力——所有這些都是轉(zhuǎn)移瘤在身體的新地盤占據(jù)上風(fēng)的必備素質(zhì)。

“我們認為人們應(yīng)該更多地關(guān)注細胞融合，將其視為腫瘤細胞可能發(fā)生演變的另一種潛在途徑?！毕柨苏f。