紫杉醇（PTX）在食管癌同期放化療中的研究進(jìn)展

鄧家營（綜述） 王春雨 趙快樂△（審校）

（1復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院放療科 上海 200032；2復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系 上海 200032）

紫杉醇（PTX）在食管癌同期放化療中的研究進(jìn)展

鄧家營1，2（綜述） 王春雨1，2趙快樂1，2△（審校）

（1復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院放療科 上海 200032；2復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系 上海 200032）

紫杉醇（paclitaxel，PTX）是食管癌化療中最有活性的藥物之一，因其獨(dú)特的作用機(jī)制和良好的耐受性，被廣泛與順鉑（cisplatin，DDP）、5-氟尿嘧啶（fluorouracil，5-Fu）等聯(lián)合應(yīng)用。PTX還有一定的放射增敏作用，作為放射增敏劑之一常被用于同期放化療。在臨床上，PTX類藥物有不同的制劑類型和用藥方案，本文就其在食管癌放化療中的研究進(jìn)展，在不同方案中的作用以及應(yīng)用中存在的問題作一綜述。

食管腫瘤；同期放化療；紫杉醇（PTX）

*This work was supported by the National Natural Science Foundation of China（21172043）.

食管癌是我國常見的惡性腫瘤之一，也是世界范圍內(nèi)常見的癌癥死亡原因。因其早期癥狀不明顯，30％～40％的食管癌確診時(shí)已屬無法手術(shù)切除的局部晚期。食管癌單純放療效果不佳，5年生存率約為20％，局部未控和復(fù)發(fā)可達(dá)60％～80％。單純的化療又很少獲得病理完全緩解，且緩解期較短。所以臨床上更多地應(yīng)用同期放化療來治療局部區(qū)域性食管癌非手術(shù)的患者。順鉑（cisplatin，DDP）聯(lián)合5-氟尿嘧啶（5-fluorouracil，5-Fu）是經(jīng)典化療方案，但是該方案患者耐受性差且療效不理想。探索更加高效、低毒并有放射增敏作用的新化療藥物是進(jìn)一步提高食管癌同期放化療療效的重要途徑之一。

紫杉醇（paclitaxel，PTX）是一種二萜類生物堿，主要從紅豆杉樹皮中分離提取。作為抗腫瘤藥，PTX具有獨(dú)特的作用機(jī)制，一方面它可與β-微管蛋白結(jié)合并促進(jìn)其聚合，誘導(dǎo)有絲分裂阻滯于G2/M期，從而使細(xì)胞出現(xiàn)分裂性死亡；另一方面，它還可以影響信號(hào)通路誘發(fā)細(xì)胞凋亡。研究發(fā)現(xiàn)，PTX可抑制STAT3酪氨酸殘基的磷酸化，從而抑制惡性細(xì)胞的增殖；PTX亦可激活核蛋白激酶C-δ（PKC-δ），引發(fā)高爾基體-Cdkl的活化，并上調(diào)高爾基體相關(guān)的DR5，激活Caspase 8和Caspase 3，從而激活高爾基體介導(dǎo)的、線粒體參與的細(xì)胞凋亡途徑［1］。

近年來，基礎(chǔ)和臨床研究顯示PTX對(duì)食管癌的有效率高，并有一定的放射增敏作用。由此，該藥在食管癌同期放化療上的應(yīng)用受到研究者和臨床醫(yī)生的特別關(guān)注。為取得更好的臨床效果，近些年來，研究者開發(fā)了PTX類藥物的不同制劑類型，臨床醫(yī)師也開展了許多針對(duì)該藥的臨床試驗(yàn)并嘗試了不同的聯(lián)合用藥方案。

文獻(xiàn)對(duì)PTX在食管癌同期放化療的研究，多集中于對(duì)以PTX為基礎(chǔ)的一種方案療效的觀察，而對(duì)不同方案的療效和不良反應(yīng)的比較以及存在的問題，鮮有文獻(xiàn)報(bào)道。針對(duì)上述問題，本文歸納、整理作一綜述。

紫杉醇（PTX）是治療食管癌的最有效化療藥物之一1994年，Memorial Sloan-Kettering和M.D.Anderson腫瘤中心的聯(lián)合研究最早證明了PTX是治療食管癌的最有效單藥之一，腺癌有效率34％，鱗癌有效率28％［2-3］。此后，不同研究機(jī)構(gòu)探索了多個(gè)含PTX聯(lián)合方案，其中PTX+DDP，PTX+DDP+5-Fu是較常用組合，對(duì)晚期食管癌的有效率為38％～56％（表1）。

表1 含PTX的聯(lián)合方案治療晚期食管癌的療效Tab 1 Efficacy of PTX-based combined treatment for advanced esophageal carcinoma

PTX不溶于水，其注射劑需加助溶劑，但是助溶劑會(huì)引起嚴(yán)重的過敏反應(yīng)，且不良反應(yīng)隨劑量增加而增大。這些特點(diǎn)限制了PTX的臨床應(yīng)用。國內(nèi)外對(duì)PTX新劑型的研究已取得一些突破性的成果，其中以脂質(zhì)體為載體制成的注射用PTX脂質(zhì)體（paclitaxel liposome，PTX-LP）已在國內(nèi)上市。脂質(zhì)體的磷脂雙分子層結(jié)構(gòu)具有較好的兩親性，能夠?qū)㈦y溶性藥物包載其中達(dá)到藥物增溶作用，同時(shí)避免了助溶劑和大量表面活性劑的應(yīng)用，有效避免了網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的捕獲，提高了PTX血漿藥物濃度，延長(zhǎng)藥物滯留時(shí)間，從而提高其抗腫瘤作用。文獻(xiàn)報(bào)道［8］PTX-LP的藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)優(yōu)于普通PTX注射液，其分布速度快而消除速度相對(duì)較慢，使得機(jī)體在較長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)保持有效血藥濃度。由于制劑中不含有毒溶媒，臨床使用前的預(yù)處理方式大為簡(jiǎn)化，也無需專門配備帶濾器的輸液設(shè)備，因而使用更為方便和安全。

新近上市的PTX白蛋白微球（ABI-007，Abraxane）作為PTX和人血清白蛋白經(jīng)高壓振動(dòng)技術(shù)制得的納米微粒，其優(yōu)點(diǎn)是：（1）水溶性好，不需要溶媒介質(zhì)；（2）抗腫瘤活性增強(qiáng)，毒性降低；（3）最大耐受劑量得到提高。Abraxane和PTX相比，無論單獨(dú)用藥還是聯(lián)合用藥，其在客觀應(yīng)答率和用藥安全性方面都具有優(yōu)勢(shì)［9］。

PTX同期放療治療食管癌的臨床Ⅱ期研究PTX具有放射增敏作用，是其應(yīng)用于同期放化療的基礎(chǔ)。PTX的增敏機(jī)制包括：（1）阻斷癌細(xì)胞于對(duì)放射敏感的G2/M期，增強(qiáng)射線的殺滅效應(yīng)；（2）可誘導(dǎo)敏感的細(xì)胞凋亡，減少實(shí)體腫瘤對(duì)氧的消耗，縮短乏氧細(xì)胞與供養(yǎng)血管之間的距離，增加局部供氧量，提高腫瘤細(xì)胞的放射敏感性［10］。

同期放化療后再手術(shù)是可切除食管癌患者的首選方案之一，在歐美國家尤為常用。PF方案（PTX+5-Fu）是該方法的標(biāo)準(zhǔn)化療方案。以往報(bào)道的隨機(jī)分組研究中，PF同期放療40Gy左右治療食管癌，病理完全緩解率（pathological complete response，p CR）為15％～40％，3年生存率為26％～32％［11］。由于PTX在前期研究中顯示的良好有效率和放射增敏作用，研究者投入了極高的熱情進(jìn)行了大量含PTX同期放療方案的Ⅱ期臨床研究，希望能找到一個(gè)方案可以替代已經(jīng)沿用多年的PF方案。1997年，麻省總醫(yī)院和Fox Chase腫瘤中心分別報(bào)道了含PTX方案的食管癌術(shù)前同期放化療Ⅰ期臨床試驗(yàn)［12-13］。證明了PTX聯(lián)合DDP、5-Fu同期放療治療食管癌，患者可以耐受，療效也很好：能手術(shù)的食管癌其p CR高達(dá)39％，如果能完成預(yù)期所有化療療程，p CR將更高（50％）。此后的十余年來，不同的國家和機(jī)構(gòu)進(jìn)行了大量的Ⅱ期臨床研究，盡管這些研究中PTX劑量略有不同、聯(lián)合方案稍有差異，但pCR均達(dá)到30％～50％，普遍高于傳統(tǒng)PF方案的有效率（表2）。

表2 含PTX的術(shù)前同期放化療治療食管癌的Ⅱ期臨床研究Tab 2 Phase II trial of paclitaxel-based preoperation concurrent chemoradiotherapy for esophageal cancer

在術(shù)前同期放化療中，含PTX方案同PF方案的比較研究由于Ⅱ期臨床研究的良好療效，PTX在臨床上已經(jīng)得到普遍使用。PTX同期放療治療食管癌是否優(yōu)于PF方案？2000年，美國Cleveland Clinic Foundatio［17］進(jìn)行了一個(gè)含PTX方案的術(shù)前同期放化療的臨床Ⅱ期研究，他們把這個(gè)研究同其在此前進(jìn)行的PF同期放療再手術(shù)的Ⅱ期研究結(jié)果進(jìn)行了比較。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，PTX組的p CR和3年生存率都與PF組相似，PTX并沒有體現(xiàn)出優(yōu)勢(shì)，但不良反應(yīng)增加。雖然這是一個(gè)歷史對(duì)照研究，但由于這兩個(gè)研究是同一單位先后進(jìn)行的前瞻性研究，入組條件相似，放療方法相同，只是把PF方案中的5-Fu替換成PTX，而且兩組病例的分期和病理類型等臨床特征有很好的可比性，所以此結(jié)果仍然有較好的可信度。此后多個(gè)回顧性研究也得同樣的結(jié)論（表3）。只是臺(tái)灣大學(xué)醫(yī)學(xué)中心的研究中的含TPX方案比PF方案有更高的p CR率和PFS。但這些研究都存在不是隨機(jī)對(duì)照研究、病例數(shù)少、放療和化療方案不統(tǒng)一、病理包括腺癌和鱗癌等問題。

表3 含PTX方案術(shù)前同期放療同DDP+5FU的對(duì)照研究Tab 3 Comparison of preoperation concurrent chemoradiotherapy with paclitaxel-based treatment vs.cisplatin+5-fluorouracil

結(jié)論與疑問從近20年的臨床和基礎(chǔ)研究來看，PTX治療食管癌的有效率高，同期放療的療效令人鼓舞，但在同期放化療時(shí)，含PTX方案是否優(yōu)于PF方案還不清楚，需要解決的問題仍然很多。

PTX哪種方案最優(yōu) PTX的常用聯(lián)合方案包括PTX+DDP（或卡鉑）、PTX+5-Fu、PTX+DDP+5-Fu等不同組合：RTOG 0113將72例食管癌隨機(jī)分為兩組，一組采用TF周方案（5-Fu 300mg/m2，PTX 50mg/m2）；另一組采用TP周方案（DDP 30mg/m2，PTX 60mg/m2）。兩組均同期放療50.4Gy/28Fx。TF組的1年和2年生存率為75％和56％，TP組為69％和37％，兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；這兩組同RTOG9405的PF方案相比，療效也相似［21］。來自歐洲術(shù)前放化療的前瞻性研究中采用了TC周方案（PTX 50mg/m2，CBP AUC=2；同期放療41.4 Gy/23Fx），取得了較好療效：鱗癌和腺癌的p CR率分別為49％和23％，同單純手術(shù)相比，兩者的生存率都明顯提高［22］。

在聯(lián)合方案中，有些用每3～4周方案，有些用每周方案。理論上講，PTX放射增敏濃度約為10～100nmoL/L，PTX與腫瘤細(xì)胞作用12～24h后，延遲放射治療的增敏比加大，因此，延長(zhǎng)低濃度PTX的持續(xù)作用時(shí)間，能達(dá)到治療目的且減少治療相關(guān)的不良反應(yīng)，所以周方案既能實(shí)現(xiàn)放療增敏作用又能減少不良反應(yīng)，有較好的應(yīng)用前景。該理論已經(jīng)得到相關(guān)文獻(xiàn)［23］的支持，該研究發(fā)現(xiàn)：周方案組和3周方案組病情緩解率分別為89.3％和96％，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），而3周方案組不良反應(yīng)包括消化道反應(yīng)、白細(xì)胞減少、神經(jīng)毒性均高于周方案組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01或P＜0.05）。

食管癌中對(duì)PTX敏感的分子標(biāo)記物 對(duì)于應(yīng)用PTX為基礎(chǔ)的同步放化療，在PTX用量、給藥方式、照射劑量、分割方式和總療程都一致的情況下，不同個(gè)體的治療效果仍存有較大差異。哪些患者對(duì)應(yīng)用PTX為基礎(chǔ)的同步放化療敏感呢？Bauer等［24］用基因分析和免疫組化技術(shù)從蛋白和基因兩個(gè)方面，探究了對(duì)應(yīng)用PTX同步放化療敏感乳腺癌患者的分子標(biāo)志物，結(jié)果顯示獲得病理完全緩解的患者組織內(nèi)α-防御素（alpha-defensins DEFA）和一種微管相關(guān)蛋白質(zhì)-MAP2（microtubule-associated protein）的表達(dá)量明顯提高。

應(yīng)用含PTX的同步放化療治療食管癌時(shí)其敏感的分子標(biāo)志物 乳腺和卵巢癌易感基因1（breast and ovarian vancer susceptibility genes 1，BRCA1）在乳腺癌中已經(jīng)被證實(shí)影響以DDP或者多烯紫杉醇（docetaxel，DTX）為基礎(chǔ)的化療效果，其在食管癌放化療中是否仍有預(yù)測(cè)意義呢？Gao等［25］研究了144例接受以DDP或者DTX為基礎(chǔ)放化療治療的食管鱗癌患者，用實(shí)時(shí)熒光定量PCR檢測(cè)了的石蠟包埋腫瘤組織中m RNA的表達(dá)水平，并分析其與臨床效果的關(guān)系，結(jié)果顯示BRCA1 mRNA的低表達(dá)與DDP為基礎(chǔ)的放化療反應(yīng)率和中位生存期呈正相關(guān)，而與DTX為基礎(chǔ)放化療的反應(yīng)率和中位生存期呈負(fù)相關(guān)，兩者差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），提示BRCA1可作為預(yù)測(cè)DDP或DTX為基礎(chǔ)的放化療治療食管癌療效的預(yù)后因子，以DTX為基礎(chǔ)的放化療更適合BRCA1高表達(dá)的患者。

［1］Lu PH，Yu CC，Chiang PC，et al.Paclitaxel induces apoptosis through activation of nuclear protein kinase C-delta and subsequent activation of Golgi associated Cdk1 in human hormone refractory prostate cancer［J］.J Urol，2011，186（6）：2434-2441.

［2］Ajani JA，Ilson DH，Daugherty K，et al.Activity of taxol in patients with squamous cell carcinoma and adenocarcinoma of the esophagus［J］.J Natl Cancer Inst，1994，86（14）：1086-1091.

［3］Ilson DH，Wadleigh RG，Leichman LP，et al.Paclitaxel given by a weekly 1-h infusion in advanced esophageal cancer［J］.Ann Oncol，2007，18（5）：898-902.

［4］Noronha V，Patil V，Bhosale B，et al.Metronomic weekly paclitaxel in advanced unresectable esophageal cancer［J］.Indtan J Cancer，2013，50（2）：128-134.

［5］Dipetrillo T，Suntharalingam M，Ng T，et al.Neoadjuvant paclitaxel poliglumex，cisplatin，and radiation for esophageal cancer：a phase 2 trial［J］.Am J Cltn Oncol，2012，35（1）：64-67.

［6］Kato K，Tahara M，Hironaka S，et al.A phase II study of paclitaxel by weekly 1-h infusion for advanced or recurrent esophageal cancer in patients who had previously received platinum-based chemotherapy［J］.Cancer Chemother Pharmacol，2011，67（6）：1265-1272.

［7］Huang J，Zhou Y，Zhang H，et al.A phase II study of biweekly paclitaxel and cisplatin chemotherapy for recurrent or metastatic esophageal squamous cell carcinoma：ERCC1 expression predicts response to chemotherapy［J］.Med Oncol，2013，30（1）：343.

［8］錢雋，王漪璇，郁韻秋，等.注射用紫杉醇脂質(zhì)體與紫杉醇注射液在腫瘤患者中的藥動(dòng)學(xué)比較［J］.腫瘤，2011，31（12）：1103-1107.

［9］Socinski MA，Bondarenko I，Karaseva NA，et al.Weekly nab-paclitaxel in combination with carboplatin versus solvent-based paclitaxel plus carboplatin as first-line therapy in patients with advanced non-small-cell lung cancer：final results of a phase III trial［J］.J Cltn Oncol，2012，30（17）：2055-2062.

［10］Denko NC.Hypoxia，HIF1 and glucose metabolism in the solid tumour［J］.Nat Rev Cancer，2008，8（9）：705-713.

［11］Kelsey CR，Chino JP，Willett CG，et al.Paclitaxel-based chemoradiotherapy in the treatment of patients with operable esophageal cancer［J］.Int J Radtat Oncol Btol Phys，2007，69（3）：770-776.

［12］Weiner LM，Colarusso P，Goldberg M，et al.Combinedmodality therapy for esophageal cancer：phase I trial of escalating doses of paclitaxel in combination with cisplatin，5-fluorouracil，and high-dose radiation before esophagectomy［J］.Semtn Oncol，1997，24（6 Suppl 19）：S19-S93.

［13］Wright CD，Wain JC，Lynch TJ，et al.Induction therapy for esophageal cancer with paclitaxel and hyperfractionated radiotherapy：a phase I and II study［J］.J Thorac Cardtovasc Surg，1997，114（5）：811-815，816.

［14］Orditura M，Galizia G，Napolitano V，et al.Weekly chemotherapy with cisplatin and paclitaxel and concurrent radiation therapy as preoperative treatment in locally advanced esophageal cancer：a phase II study［J］.Cancer Invest，2010，28（8）：820-827.

［15］Meluch AA，Greco FA，Gray JR，et al.Preoperative therapy with concurrent paclitaxel/carboplatin/infusional 5-FU and radiation therapy in locoregional esophageal cancer：final results of a Minnie Pearl Cancer Research Network phase II trial［J］.Cancer J，2003，9（4）：251-260.

［16］Jatoi A，Martenson JA，F(xiàn)oster NR，et al.Paclitaxel，carboplatin，5-fluorouracil，and radiation for locally advanced esophageal cancer：phase II results of preliminary pharmacologic and molecular efforts to mitigate toxicity and predict outcomes：North Central Cancer Treatment Group（N0044）［J］.Am J Cltn Oncol，2007，30（5）：507-513.

［17］Adelstein DJ，Rice TW，Rybicki LA，et al.Does paclitaxel improve the chemoradiotherapy of locoregionally advanced esophageal cancer？A nonrandomized comparison with fluorouracil-based therapy［J］.J Cltn Oncol，2000，18（10）：2032-2039.

［18］Kelsey CR，Chino JP，Willett CG，et al.Paclitaxel-based chemoradiotherapy in the treatment of patients with operable esophageal cancer［J］.Int J Radtat Oncol Btol Phys，2007，69（3）：770-776.

［19］Roof KS，Coen J，Lynch TJ，et al.Concurrent cisplatin，5-FU，paclitaxel，and radiation therapy in patients with locally advanced esophageal cancer［J］.Int J Radtat Oncol Btol Phys，2006，65（4）：1120-1128.

［20］Hsu FM，Lin CC，Lee JM，et al.Improved local control by surgery and paclitaxel-based chemoradiation for esophageal squamous cell carcinoma：results of a retrospective non-randomized study［J］.J Surg Oncol， 2008，98（1）：34-41.

［21］Ajani JA，Winter K，Komaki R，et al.Phase II randomized trial of two nonoperative regimens of induction chemotherapy followed by chemoradiation in patients with localized carcinoma of the esophagus：RTOG 0113［J］.J Cltn Oncol，2008，26（28）：4551-4556.

［22］van Hagen P，Hulshof MC，van Lanschot JJ，et al.Preoperative chemoradiotherapy for esophageal or junctional cancer［J］.N Engl J Med，2012，366（22）：2074-2084.

［23］劉銳，蒙渡.食管癌同期放化療TP方案周療與三周療法對(duì)照研究［J］.西部醫(yī)學(xué)，2013，25（9）：1331-1333.

［24］Bauer JA，Chakravarthy AB，Rosenbluth JM，et al.Identification of markers of taxane sensitivity using proteomic and genomic analyses of breast tumors from patients receiving neoadjuvant paclitaxel and radiation［J］.Cltn Cancer Res，2010，16（2）：681-690.

［25］Gao Y，Zhu J，Zhang X，et al.BRCA1 m RNA expression as a predictive and prognostic marker in advanced esophageal squamous cell carcinoma treated with cisplatinor docetaxel-based chemotherapy/chemoradiotherapy［J］.PLoS One，2013，8（1）：e52589.

Research progress of paclitaxel（PTX）in concurrent chemoradiotherapy of esophageal carcinoma

DENG Jia-ying1，2，WANG Chun-yu1，2，ZHAO Kuai-le1，2△
（1Department of Radtatton Oncology，Shanghat Cancer Center，F(xiàn)udan Untverstty，Shanghat200032，Chtna；2Department of Oncology，Shanghat Medtcal College，F(xiàn)udan Untverstty，Shanghat200032，Chtna）

Paclitaxle（PTX）is one of the most active antitumor drugs in esophageal cancer chemotherapy.PTX is also an excellent choice for combination with other active drugs such as cisplatin（DDP）and 5-fluorouracil（5-Fu）by its unique mechanism of action and favorable toxicity tolerance.Also it acts as a radio-sensitizer to be used in concurrent chemoradiotherapy.In clinical，there are various types of PTX drugs and therapeutic regimens.In this review，we report the progress，effect of PTX in different treatment regimens and existing problems in application.

esophageal carcinoma；concurrent chemoradiotherapy；paclitaxel（PTX）

R 735.1

B

10.3969/j.issn.1672-8467.2014.05.023

（21172043）

△Corresponding author E-mail：kuaile-z@sina.com

2014-01-22；編輯：張秀峰）