組合冰帽治療4級C型肝性腦病的臨床作用

袁亞松，張玉波，劉振坤，陳立敏，紀志偉，李佳桂(.河北省涿州市醫(yī)院重癥監(jiān)護室，河北 涿州 07750；.河北省涿州市醫(yī)院急診科，河北 涿州 07750；.河北省涿州市醫(yī)院消化科，河北 涿州 07750)

·論著·

組合冰帽治療4級C型肝性腦病的臨床作用

袁亞松1，張玉波2，劉振坤2，陳立敏3，紀志偉2，李佳桂1
(1.河北省涿州市醫(yī)院重癥監(jiān)護室，河北 涿州 072750；2.河北省涿州市醫(yī)院急診科，河北 涿州 072750；3.河北省涿州市醫(yī)院消化科，河北 涿州 072750)

目的研究組合冰帽(自制紙尿褲冰帽+電子冰帽)在治療4級C型肝性腦病中的作用。方法將失代償期肝硬化并發(fā)4級肝性腦病患者90例隨機分為3組。對照組(30例)采用常規(guī)治療+乳果糖灌腸；試驗1組(30例)采用常規(guī)治療+組合冰帽；試驗2組(30例)采用常規(guī)治療+組合冰帽+乳果糖灌腸。比較3組意識改善時間、鼓膜及軀體溫度、血氨變化情況。觀察終點是患者意識恢復(fù)正?；蛩劳?。結(jié)果90例患者中意識恢復(fù)正常87例，死亡3例(對照組2例，試驗1組1例)。試驗1、2組意識恢復(fù)時間較對照組縮短，且試驗2組較試驗1組縮短，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。意識恢復(fù)時試驗組顱內(nèi)溫度及軀體溫度均較對照組明顯降低。治療后3組血氨濃度均降低，試驗2組與對照組及試驗1組相比降低幅度大，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。結(jié)論組合冰帽可縮短肝性腦病患者的昏迷時間，降低顱內(nèi)及軀體溫度，降低血氨濃度，且組合冰帽聯(lián)合乳果糖治療更有利于縮短治療時間。

肝性腦?。坏蜏?，人工；治療結(jié)果

10.3969/j.issn.1007-3205.2014.09.021

肝性腦病(hepatic encephalopathy，HE)嚴重影響人類健康，其具體發(fā)病機制目前尚不明確。現(xiàn)有共識認為氨中毒、炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激等多種原因?qū)е履X細胞代謝異常、腦水腫、顱內(nèi)高壓，從而影響患者的精神、行為、神經(jīng)功能。目前尚無特效治療方法。研究[1-2]表明,不論HE病情嚴重程度如何，均可發(fā)生不同程度的腦水腫。而治療性低溫(32～35℃)可減少血氨(the reduction of blood NH3level，NH3)的產(chǎn)生及顱內(nèi)轉(zhuǎn)運，減少腦代謝，減輕腦水腫。冰帽屬于選擇性低溫治療方式。我們對90例慢性肝病基礎(chǔ)上發(fā)生HE昏迷患者進行隨機對照研究，探討在常規(guī)綜合治療的基礎(chǔ)上應(yīng)用組合冰帽治療的療效，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料：選擇2010年9月—2013年9月在河北省涿州市醫(yī)院消化內(nèi)科、感染科、急診科、重癥監(jiān)護室收治的C型HE患者90例，均為慢性肝炎肝硬化失代償期的住院患者，診斷為HE，即C型HE[3]。采用West Haven標準對HE嚴重程度進行分級，4級患者入選[4]。排除標準如下。①其他疾病所致昏迷患者如低血糖、高血糖高滲性昏迷、肺性腦病、腦血管疾病等；②近4周內(nèi)服用影響神經(jīng)功能藥物(如鎮(zhèn)靜劑、麻醉劑等)者；③酒精依賴尚未戒酒者、藥物依賴者；④伴隨嚴重心、肺、腎疾病者及嚴重糖尿病者；⑤顱腦外傷及顱腦手術(shù)史者；⑥肝硬化并發(fā)原發(fā)性肝癌或其他惡性腫瘤者；⑦已經(jīng)使用降氨藥物、支鏈氨基酸等治療者；⑧孕婦、哺乳期婦女。將90例患者隨機分為3組。對照組30例，男性23例，女性7例；年齡33～63歲，平均(47.8±8.2)歲；乙型肝炎肝硬化22例，丙型肝炎肝硬化4例，酒精性肝硬化4例。試驗1組30例，男性25例，女性5例；年齡34～68歲，平均(49.3±8.2)歲；乙型肝炎肝硬化22例，丙型肝炎肝硬化5例，酒精性肝硬化3例。試驗2組30例，男性21例，女性9例；年齡36～68歲，平均(51.2±8.1)歲；乙型肝炎肝硬化23例，丙型肝炎肝硬化4例，酒精性肝硬化3例。3組性別、年齡、肝病類型差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 治療方法：入院確診后3組均給予常規(guī)治療，去除誘因、限制經(jīng)胃腸道蛋白攝入、糾正水電解質(zhì)紊亂、抗感染、輸白蛋白、輸血漿、保肝。對照組加用乳果糖灌腸;試驗1組加用組合冰帽;試驗2組加用組合冰帽聯(lián)合乳果糖灌腸。①乳果糖灌腸，乳果糖30mL加溫水至200mL，采用頭低腳高位保留灌腸1h(以使灌腸液盡可能到達右半結(jié)腸)，每8h 1次。②確診后立即將患者頭部置入組合冰帽，自制紙尿褲冰帽用以覆蓋患者頭頂及額部，電子冰帽覆蓋患者后頸枕部，用毛巾保護患者雙耳以免凍傷。③頭枕電子冰帽，即RC-2000Ⅱ型電腦控制低溫儀(吉林省日成醫(yī)用電子器材有限公司)。冰帽溫度設(shè)置在2℃，頭盔內(nèi)溫度約4℃，電子冰帽可持續(xù)保持低溫，然而不能覆蓋頭頂、額部。自制紙尿褲冰帽，取嬰兒紙尿褲XL號1個，將其內(nèi)面用500mL生理水澆濕使其浸透，以提起不漏水為宜。然后將其兩側(cè)黏貼處貼紙黏上，使之呈帽形，放入冰箱冷藏約2h后溫度可降至4℃左右。

1.3 觀察指標：①設(shè)計West Haven半定量分級評估表，每小時記錄1次，以觀察記錄患者昏迷至清醒時間，即意識恢復(fù)時間(consciousness recovery time，CRT)。②每小時測量并記錄患者鼓膜溫度(tympanic membrane temperature，TMT)及腋溫(軀體溫度，即body temperature，BT)。用TMT代替顱內(nèi)溫度(TMT±0.5℃)，鼓膜測溫方法應(yīng)用OMRON紅外線耳式溫度計(大連歐姆龍有限公司)測量。③記錄患者治療前及清醒后NH3,NH3采用美國強生公司VITROS-350全自動干化學生化分析儀及強生公司配套試劑、校準品進行測定。④觀察終點為患者意識轉(zhuǎn)清或死亡。⑤觀察組合冰帽治療期間有無皮膚凍傷，以及心率、血壓、電解質(zhì)、凝血功能變化等。

2 結(jié) 果

2.1 總體療效：本研究以開始治療為起點，觀察終點是患者意識恢復(fù)正?；蛩劳觥?0例患者中意識恢復(fù)正常87例，死亡3例(對照組2例，試驗1組1例，試驗2組無死亡患者)。各組病死率差異無統(tǒng)計學意義(χ2=2.965，P>0.05)。

2.2 各組CRT、TMT、BT、和△NH3比較：試驗1組與試驗2組CRT均低于對照組，試驗2組又低于試驗1組(P<0.05)；試驗1組和試驗2組TMT和BT均低于對照組(P<0.05)，試驗1組與試驗2組差異無統(tǒng)計學意義；試驗2組NH3降低幅度大于對照組與試驗1組(P<0.05)，對照組與試驗1組差異無統(tǒng)計學意義。見表1。

組別例數(shù)CRT(h)TMT(℃)BT(℃)△NH3(μmol/L)對照組 2824．18±3．4237．22±0．4936．92±0．4986．69±14．67試驗1組2922．48±3．44?34．77±0．12?35．48±0．12?90．88±13．04試驗2組3019．17±1．97?#34．71±0．13?35．44±0．14?98．47±14．82?#F23．094664．076228．7715．155P0．0000．0000．0000．008

*P<0.05與對照組比較 #P<0.05與試驗1組比較(q檢驗)
CRT：consciousness recovery time；TMT:tympanic membrane temperature；BT:body temperature；△NH3:the reduction of blood NH3level

3 討 論

HE是肝功能嚴重障礙和(或)門體分流術(shù)后患者發(fā)生的以代謝紊亂為基礎(chǔ)，神經(jīng)、精神癥狀為主要表現(xiàn)的綜合征。病情程度由輕到重，其癥狀主要包括協(xié)調(diào)能力降低、定向力障礙、意識混亂，甚至昏迷等。依據(jù)West Haven半定量分級標準分為0～4級，其中0級為意識正常，4級為昏迷[4]。根據(jù)病因HE分為3種主要類型：A型為急性肝衰竭相關(guān)型；B型為門體分流相關(guān)型，肝活檢證實肝組織學基本正常；C型指在慢性肝病或肝硬化基礎(chǔ)上發(fā)生的HE[1]。HE發(fā)病的確切分子機制還不清楚，普遍認為在高血氨癥、炎癥反應(yīng)等因素的共同作用下，導致腦星狀膠質(zhì)細胞腫脹，進而引起腦水腫、顱內(nèi)高壓，可解釋HE的主要臨床表現(xiàn)。不論HE嚴重程度如何，均存在一定程度的腦水腫[5-6]。

30%～84%肝硬化患者會發(fā)生不同程度的HE[7]，HE嚴重影響患者生活質(zhì)量，甚至危及生命，治療困難，恢復(fù)時間慢，治療費用普遍較高，增加患者及其家庭的醫(yī)療經(jīng)濟負擔。目前HE尚無特效治療方法，綜合的治療方案主要是護肝、營養(yǎng)支持，發(fā)現(xiàn)并消除其他并存的導致腦病的原因和誘發(fā)因素，經(jīng)驗性藥物治療，主要包括：①減少腸道內(nèi)氨及其他毒素的產(chǎn)生與吸收，如乳果糖、利福昔明；②降氨藥物，如門冬氨酸鳥氨酸。乳果糖可酸化腸道減少氨的產(chǎn)生和吸收，并有緩瀉作用，利于腸道內(nèi)氨及毒素的排泄，從而改善HE。但乳果糖有腹脹、腹部痙攣性疼痛等不良反應(yīng)，部分患者不耐受。利福昔明為廣譜強效不可吸收性抗生素，對腸道細菌生長具有抑制作用，減輕炎癥反應(yīng)，從而治療并預(yù)防HE的發(fā)作[8]，應(yīng)用前景好，但價格昂貴，國內(nèi)尚未普及應(yīng)用。門冬氨酸鳥氨酸可通過鳥氨酸循環(huán)，將NH3轉(zhuǎn)化為尿素經(jīng)腎代謝從體內(nèi)排出，價格亦較貴，且療效尚未肯定，不是一線用藥。

上述療法均未直接改善HE的腦水腫、顱內(nèi)高壓的病理改變。治療性低溫(32～35℃)是一種切實有效的腦保護治療措施，它能在多個水平抑制導致腦損傷的級聯(lián)反應(yīng)，抑制氧化自由基和硝化自由基的產(chǎn)生，減少細胞外谷氨酰胺的生成，減慢蛋白質(zhì)的代謝和NH3的生成，而起到明確的神經(jīng)保護作用[9]?，F(xiàn)已應(yīng)用于急性肝衰竭[10]、缺血缺氧性腦病[11]和嚴重顱腦外傷[12]等疾病的治療，取得了較好療效。對于急性肝衰竭，治療性低溫(冰帽是最簡單的一種選擇性腦低溫方法)可保護血腦屏障，減少NH3的產(chǎn)生及顱內(nèi)轉(zhuǎn)運，減少顱內(nèi)乳酸的產(chǎn)生，抑制星狀膠質(zhì)細胞水腫及致炎因子的產(chǎn)生，從而減輕腦水腫，改善意識[13]。而目前國內(nèi)外尚無冰帽治療4級C型HE的隨機對照研究。

根據(jù)HE的發(fā)病機制及病理，我們認為冰帽可用于治療4級C型HE，本研究在綜合治療HE基礎(chǔ)上，以目前一線治療藥物乳果糖為對照研究，評估冰帽對昏迷HE患者的臨床作用，結(jié)果顯示試驗1組患者TMT在2～6h內(nèi)降低至(34.77±0.12)℃，并穩(wěn)定維持在該水平。其機制是限制氧和糖的消耗，減少能量耗竭，預(yù)防鈉泵衰竭，阻止鈣離子內(nèi)流，從而降低腦細胞死亡的風險。其亞細胞機制目前認為是減少興奮性神經(jīng)遞質(zhì)釋放、自由基的生成，減少持續(xù)電除極，抑制炎癥因子和凋亡路徑，從而穩(wěn)定血腦屏障，減輕腦水腫，恢復(fù)顱內(nèi)壓[14-15]。當?shù)蜏刂委熯_到35.5℃或以下時顱內(nèi)壓開始降低，可降低10mmHg，當體溫降至34～36℃時即可有效降低顱內(nèi)壓[16]。本研究結(jié)果表明，與對照組相比，試驗組患者體溫降低1～3℃，治療前后NH3降低幅度增加，CRT縮短2～5h，療效明確。

因冰帽屬于選擇性頭部低溫，本研究經(jīng)動態(tài)觀察未發(fā)現(xiàn)全身低溫治療不良反應(yīng)，如心率減慢、血壓降低、電解質(zhì)紊亂、凝血功能異常。且冰帽接觸皮膚處無凍傷、褥瘡等表現(xiàn)。

本研究的創(chuàng)新點在于：①針對HE主要病理生理特點，腦水腫，腦代謝異常，在原有治療基礎(chǔ)上加用冰帽治療，以尋找成本低、見效快、療效確切的治療HE方案。②治療性低溫應(yīng)用于慢性肝病所致的HE臨床研究。③組合冰帽治療，自制紙尿褲冰帽用以覆蓋患者頭頂及額部，電子冰帽覆蓋患者后頸枕部，二者單獨應(yīng)用只能覆蓋部分頭顱。組合使用則可覆蓋患者全頭顱，并利用電子冰帽可持續(xù)穩(wěn)定控溫性能，傳遞低溫至自制紙尿褲冰帽，以彌補紙尿褲冰帽不能恒溫的缺點，且不用頻繁更換。增強冰帽應(yīng)用的方便性及高效性。④以簡單易行、便于基層醫(yī)療機構(gòu)或家庭應(yīng)用的方式治療HE。

本研究結(jié)果表明，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上組合冰帽可縮短HE患者的CRT，降低TMT和BT，降低NH3濃度，且組合冰帽聯(lián)合乳果糖治療更有利于縮短HE患者CRT，縮短治療時間，節(jié)省治療費用。不足之處：①由于檢查費用高，未能行頭顱MRI檢查了解HE患者顱內(nèi)病變及腦水腫情況，未收集治療前后HE患者頭顱影像學證據(jù)。②因HE患者多有凝血功能障礙，未能行顱內(nèi)壓監(jiān)測，以直觀測量治療前后患者顱內(nèi)壓改善情況。③樣本量小，未單獨研究乙型肝炎、丙型肝炎、酒精性肝硬化并發(fā)HE的治療效果，且HE的誘因繁多，常存在2種甚至以上的誘因。本研究未針對單一誘因進行療效評估，故目前尚不能確定冰帽更有利于何種原發(fā)病、誘因引起HE的治療。④本研究目前正在隨訪入組患者HE再發(fā)率，生活質(zhì)量，并評估冰帽是否有利于改善患者認知功能，這也將是我們進一步研究的方向。

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(本文編輯：趙麗潔)

2014-03-12；

2014-05-05

保定市科學技術(shù)研究與發(fā)展計劃項目(13ZF087)

袁亞松(1981-)，男，河北蠡縣人，河北省涿州市醫(yī)院主治醫(yī)師，醫(yī)學學士，從事胰腺炎、重癥肝病診治研究。

R747.9

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1007-3205(2014)09-1054-04