霧化吸入糖皮質(zhì)激素在老年慢性阻塞性肺疾病合并陳舊性肺結(jié)核治療中的作用

古力扎爾·克日木拉，王韶華，布再娜普·如孜麥麥提(.新疆維吾爾自治區(qū)洛浦縣人民醫(yī)院內(nèi)一科，新疆 洛浦 848200；2.北京市門頭溝區(qū)醫(yī)院消化內(nèi)科，北京 門頭溝 02300)

·論著·

霧化吸入糖皮質(zhì)激素在老年慢性阻塞性肺疾病合并陳舊性肺結(jié)核治療中的作用

古力扎爾·克日木拉1，王韶華2*，布再娜普·如孜麥麥提1
(1.新疆維吾爾自治區(qū)洛浦縣人民醫(yī)院內(nèi)一科，新疆 洛浦 848200；2.北京市門頭溝區(qū)醫(yī)院消化內(nèi)科，北京 門頭溝 102300)

目的探討短期霧化吸入低劑量糖皮質(zhì)激素在老年慢性阻塞性肺疾病急性加重合并陳舊肺結(jié)核治療中的作用。方法將90例患者隨機(jī)分為A、B、C 3組，A組采用常規(guī)治療，B組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用低劑量布地奈德霧化吸入治療，C組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用低劑量布地奈德聯(lián)合異丙托溴銨、沙丁胺醇霧化吸入治療。比較治療前、治療10d后3組一秒用力呼氣容積(forced expiratory volume in one second，F(xiàn)EV1)占正常預(yù)計(jì)值百分比(FEV1%pre)、FEV1/用力肺活量(forced vital capacity，F(xiàn)VC)、血氧分壓(partial pressure of oxygen，PaO2)、二氧化碳分壓(arterial carbon dioxide partial pressure，PaCO2)水平；比較3組患者住院時(shí)間以及出院時(shí)和隨訪2個(gè)月結(jié)核復(fù)發(fā)情況。結(jié)果3組治療10d后FEV1%pre、FEV1/FVC、PaO2、PaCO2等指標(biāo)均較治療前有明顯恢復(fù)(P<0.01)，其中B組各項(xiàng)指標(biāo)恢復(fù)優(yōu)于A組(P<0.05)，C組各項(xiàng)指標(biāo)恢復(fù)優(yōu)于B組和A組(P<0.05)；B組和C組住院時(shí)間顯著少于A組(P<0.05)；3組患者出院時(shí)及隨訪2個(gè)月均無肺結(jié)核復(fù)發(fā)。結(jié)論在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上吸入低劑量糖皮質(zhì)激素治療可短期內(nèi)改善AECOPD患者的肺功能和血?dú)夥治鲋笜?biāo)，加用β2受體激動(dòng)劑和抗膽堿能藥物聯(lián)合吸入則效果更佳；加用低劑量糖皮質(zhì)激素霧化吸入治療或者聯(lián)合吸入治療還可縮短患者的住院時(shí)間；短期吸入低劑量糖皮質(zhì)激素可能不會(huì)導(dǎo)致合并陳舊肺結(jié)核的老年AECOPD患者出現(xiàn)結(jié)核復(fù)發(fā)，但需要多中心、大樣本、長時(shí)間的研究和隨訪才能得出較可靠的結(jié)果。

肺疾病，慢性阻塞性；結(jié)核，肺；糖皮質(zhì)激素類

10.3969/j.issn.1007-3205.2014.09.017

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是一種嚴(yán)重危害人類健康的常見病和多發(fā)病，嚴(yán)重影響患者的生命質(zhì)量，并給患者、家庭以及社會(huì)帶來沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。在我國，COPD分別是城市和農(nóng)村居民死亡的第四和第五大原因[1]。高劑量吸入糖皮質(zhì)激素治療反復(fù)加重的COPD已得到國內(nèi)外共識(shí)[2]，但能否長期使用目前尚有爭議。新疆和田地區(qū)由于地域和氣候的原因，是COPD和肺結(jié)核的高發(fā)區(qū)域。我們應(yīng)用短期低劑量霧化吸入糖皮質(zhì)激素治療合并陳舊肺結(jié)核的老年COPD急性加重期(acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease，AECOPD)患者，收到了良好效果，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料：選擇2011年10月—2013年12月在新疆洛浦縣人民醫(yī)院住院的老年AECOPD患者共90例，均符合以下條件。①入院診斷符合慢性阻塞性肺病診治指南(2014年修訂版)[2]；②同時(shí)合并陳舊肺結(jié)核診斷，患者無潮熱、盜汗等結(jié)核中毒癥狀，痰液內(nèi)找不到結(jié)核桿菌，胸部X線片檢查顯示肺部出現(xiàn)纖維化病變和鈣化[3]；③無嚴(yán)重的心、肝、腎疾病，惡性腫瘤及精神疾病；④進(jìn)入本研究前4周內(nèi)未服用糖皮質(zhì)激素和支氣管擴(kuò)張劑。隨機(jī)分為3組各30例。A組男性16例，女性14例，年齡61～78歲，平均(68.0±5.1)歲，病程(11.9±5.1)年。B組男性17例，女性13例，年齡60～79歲，平均(67.1±6.1)歲，病程(11.8±4.7)年；C組男性15例，女性15例，年齡60～78歲，平均(66.3±4.5)歲，病程(11.0±3.5)年。3組年齡、性別、COPD病程差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 治療方法：3組均應(yīng)用持續(xù)低流量吸氧、抗感染、止咳、祛痰及茶堿類藥物等常規(guī)治療。其中B組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用壓縮空氣式霧化器(YHRT-I，內(nèi)蒙古英華融泰高科技發(fā)展有限公司)霧化吸入布地奈德混懸液(普米克令舒，阿斯利康制藥有限公司，2mL/500μg)250μg，2次/d，加生理鹽水2mL稀釋；C組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用霧化吸入布地奈德混懸液250μg，2次/d，聯(lián)合異丙托溴銨溶液(愛全樂，勃林格殷格翰藥業(yè)有限公司，2mL/500μg)500μg，2次/d，硫酸沙丁胺醇溶液(萬托林，葛蘭素威康制藥公司，20mL/100mg)5mg，2次/d，加生理鹽水2mL稀釋。霧吸結(jié)束后清水漱口，連續(xù)治療10d。

1.3 肺功能測定：應(yīng)用Quark PFT4肺功能儀，測定治療前、治療10d后的一秒用力呼氣容積(forced expiratory volume in one second，F(xiàn)EV1)占正常預(yù)計(jì)值百分比(FEV1%pre)和FEV1/用力肺活量(forced vital capacity，F(xiàn)VC)值，每次測定連續(xù)3次，取最大值計(jì)算。

1.4 血?dú)夥治鰷y定：應(yīng)用IRMA TRUPOINT血?dú)夥治鰞x，測定治療前、治療10d后呼吸空氣條件下(如果吸氧，則須停止吸氧半小時(shí))的血氧分壓(partial pressure of oxygen，PaO2)和二氧化碳分壓(arterial carbon dioxide partial pressure，PaCO2)值。

1.5 觀察指標(biāo)：觀察治療前后FEV1%pre、FEV1/FVC、PaO2、PaCO2以及住院時(shí)間，出院前及出院2個(gè)月隨訪時(shí)復(fù)查X線胸片及連續(xù)3次痰涂片找抗酸桿菌，并詢問患者有無結(jié)核中毒癥狀，明確有無結(jié)核復(fù)發(fā)。

2 結(jié) 果

2.1 3組治療前后肺功能FEV1%pre和FEV1/FVC比較：治療前3組間FEV1%pre、FEV1/FVC差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療10d后3組FEV1%pre及FEV1/FVC均較治療前顯著增加(P<0.01)，治療后C組高于B組和A組，B組高于A組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

組別FEV1%pre治療前治療10dtPFEV1/FVC治療前治療10dtPA組38．2±3．045．6±3．223．5070．00042．0±3．748．2±3．825．1850．000B組37．7±3．750．3±3．6?20．1790．00041．9±3．353．7±3．8?27．2410．000C組38．0±3．353．9±4．1?#29．5960．00041．6±3．358．5±3．3?#29．3420．000F0．17038．9680．11060．113P0．8440．0000．8960．000

*P<0.05與A組比較 #P<0.05與B組比較(q檢驗(yàn))
FEV1:forced expiratory volume in one second；FVC：forced vital capacity

2.2 3組治療前后動(dòng)脈血?dú)夥治鯬aO2和PaCO2比較：治療前3組間PaO2和PaCO2差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療10d后3組PaO2水平均較治療前顯著增加(P<0.01)，治療后C組高于B組和A組，B組高于A組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；治療10d后3組PaCO2水平均較治療前顯著下降(P<0.05)，治療后C組低于B組和A組，B組低于A組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

組別PaO2(mmHg)治療前治療10dtPPaCO2(mmHg)治療前治療10dtP住院時(shí)間(d)A組42．7±2．549．0±2．419．6190．00055．5±4．348．4±4．7-16．7670．00017．2±2．5 B組42．2±3．252．7±3．5?24．0080．00054．9±5．243．9±6．5?-17．1000．00014．6±1．9?C組41．9±3．356．1±3．0?#36．5600．00055．4±6．040．7±5．3?#-35．9670．00013．3±1．7?#F0．53742．0180．11414．57027．835P0．5870．0000．8920．0000．000

*P<0.05與A組比較 #P<0.05與B組比較(q檢驗(yàn))
PaO2：partial pressure of oxygen；PaCO2：arterial carbon dioxide partial pressure

2.3 3組住院時(shí)間比較和隨訪結(jié)果：B、C組患者住院時(shí)間顯著少于A組(P<0.05)，C組患者住院時(shí)間少于B組(P<0.05)，見表2。

出院時(shí)及出院2個(gè)月隨訪復(fù)查胸部X線均無結(jié)核活動(dòng)浸潤表現(xiàn)，無結(jié)核中毒癥狀，3次痰涂片均未發(fā)現(xiàn)抗酸桿菌。

3 討 論

COPD是一種以持續(xù)氣流受限為特征的可以預(yù)防和治療的疾病，其氣流受限多呈進(jìn)行性發(fā)展，與氣道和肺組織對(duì)煙草煙霧等有害氣體或有害顆粒的慢性炎癥反應(yīng)增強(qiáng)有關(guān)。COPD的發(fā)病機(jī)制尚未完全明了，吸入有害顆?；驓怏w可引起肺內(nèi)氧化應(yīng)激、蛋白酶和抗蛋白酶失衡及肺部炎癥反應(yīng)，炎癥細(xì)胞釋放多種炎性介質(zhì)，能夠破壞肺的結(jié)構(gòu)和(或)促進(jìn)炎癥反應(yīng)。自主神經(jīng)系統(tǒng)功能紊亂(如膽堿能神經(jīng)受體分布異常)等也在COPD的發(fā)病中起重要作用。AECOPD的診斷主要依靠患者急性起病的臨床過程，其特征是呼吸系統(tǒng)癥狀惡化超出日間的變異，并由此需要改變其藥物治療。主要表現(xiàn)有氣促加重，常伴有喘息、胸悶、咳嗽加劇、痰量增加、痰液顏色和(或)黏度改變及發(fā)熱等，也可出現(xiàn)全身不適、失眠、嗜睡、疲乏、抑郁和意識(shí)不清等癥狀。AECOPD可由多種原因所致，最常見的有氣管、支氣管感染，主要為病毒、細(xì)菌感染。其住院治療包括氧療、抗菌藥物、支氣管擴(kuò)張劑、糖皮質(zhì)激素、機(jī)械通氣、輔助治療等[4]。糖皮質(zhì)激素治療AECOPD的作用機(jī)制主要有以下幾個(gè)方面[5]：①抑制炎性介質(zhì)釋放；②降低毛細(xì)血管通透性，減少肺水腫發(fā)生；③緩解氣道痙攣，改善肺通氣功能；④抑制溶酶體酶的釋放，提高組織缺氧耐受力；⑤保護(hù)肺泡Ⅱ型上皮細(xì)胞，維護(hù)肺泡膜功能的完整性。目前已有許多文獻(xiàn)[6-8]報(bào)道糖皮質(zhì)激素可改善AECOPD患者臨床癥狀及肺功能、血?dú)夥治鲋笜?biāo)。本研究采用的布地奈德是吸入型糖皮質(zhì)激素(inhaled glucocorticosteroid，ICS)，有較高的糖皮質(zhì)醇受體結(jié)合力，抗炎效果強(qiáng)。沙丁胺醇是選擇性β2受體激動(dòng)劑，作用于小氣道的β2受體，起效時(shí)間快，但支氣管舒張作用維持時(shí)間短。異丙托溴銨是吸入型抗膽堿能藥物，作用于氣道中膽堿能M受體，起效時(shí)間較沙丁胺醇慢，但持續(xù)時(shí)間長，與沙丁胺醇合用可發(fā)揮協(xié)同作用，使支氣管舒張作用增強(qiáng)并持久，從而使布地奈德被更多更深入地吸人肺部，抗炎作用更充分。本研究結(jié)果顯示，A、B、C 3組治療10d后FEV1%pre、FEV1/FVC、PaO2、PaCO2等指標(biāo)均較治療前有明顯恢復(fù)；其中在加用吸入布地奈德治療的B組，各項(xiàng)指標(biāo)恢復(fù)均優(yōu)于常規(guī)治療A組；而在加用布地奈德、沙丁胺醇、異丙托溴銨聯(lián)合吸入的C組，各項(xiàng)指標(biāo)恢復(fù)均優(yōu)于B組和A組。說明在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上吸入低劑量糖皮質(zhì)激素治療可短期內(nèi)改善AECOPD患者的肺功能和血?dú)夥治鲋笜?biāo)，如加用β2受體激動(dòng)劑和抗膽堿能藥物聯(lián)合吸入則效果更佳。本研究B組和C組的住院時(shí)間亦顯著少于A組，說明低劑量糖皮質(zhì)激素霧化吸入治療或者聯(lián)合吸入支氣管擴(kuò)張劑治療還可縮短患者的住院時(shí)間。

口服糖皮質(zhì)激素可以增加發(fā)生肺結(jié)核的風(fēng)險(xiǎn)，或使原有的陳舊性肺結(jié)核復(fù)發(fā)，這已為大家所熟知。ICS是否也能增加肺結(jié)核風(fēng)險(xiǎn)或使陳舊肺結(jié)核復(fù)發(fā)，目前尚有爭議。有學(xué)者[9]提出，雖然大部分ICS吸入肺內(nèi)，但仍有少量藥物沉積在口咽部，并隨吞咽動(dòng)皮質(zhì)作進(jìn)入胃內(nèi)被吸收入血，從而引起機(jī)體免疫功能下降，增加肺結(jié)核風(fēng)險(xiǎn)。韓國的一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究[10]顯示，長期(中位時(shí)間約2.75年)使用ICS能夠增加COPD患者肺結(jié)核的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，尤其是影像學(xué)有陳舊性結(jié)核病灶者。然而2013年臺(tái)灣的一項(xiàng)研究[11]顯示，年齡、男性、糖尿病、低收入、終末期腎衰竭、肝硬化和COPD是肺結(jié)核的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而ICS治療并不增加肺結(jié)核風(fēng)險(xiǎn)。本研究中吸入布地奈德500μg/d治療后，2個(gè)月隨訪未發(fā)現(xiàn)患者陳舊肺結(jié)核復(fù)發(fā)。提示短期吸入低劑量糖皮質(zhì)激素可能不會(huì)導(dǎo)致合并陳舊肺結(jié)核的老年AECOPD患者出現(xiàn)結(jié)核復(fù)發(fā)。但考慮到單一研究中心、隨訪周期和病例數(shù)量，尚不能說明其安全性。

綜上所述，在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上吸入低劑量糖皮質(zhì)激素治療可短期內(nèi)改善AECOPD患者的肺功能和血?dú)夥治鲋笜?biāo)，加用β2受體激動(dòng)劑和抗膽堿能藥物聯(lián)合吸入則效果更佳。加用低劑量糖皮質(zhì)激素霧化吸入治療或者聯(lián)合吸入支氣管擴(kuò)張劑治療還可縮短患者的住院時(shí)間。短期吸入低劑量糖皮質(zhì)激素可能不會(huì)導(dǎo)致合并陳舊肺結(jié)核的老年AECOPD患者出現(xiàn)結(jié)核復(fù)發(fā)。但因?yàn)楸狙芯坑^察周期較短，選擇病例少，不能足以說明其安全性。需要多中心、大樣本、長時(shí)間的研究隨訪才能得出較可靠的結(jié)果。

[1] 陳灝珠，林果為.實(shí)用內(nèi)科學(xué)[M].13版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2011：1743.

[2] 慢性阻塞性肺疾病急性加重(AECOPD)診治專家組.慢性阻塞性肺疾病急性加重(AECOPD)診治中國專家共識(shí)(2014年修訂版)[J].國際呼吸雜志，2014，34(1)：1-11.

[3] LAM KB，JIANG CQ，JORDAN RE，et al.Prior TB，smoking，and airflow obstruction：a cross-sectional analysis of the Guangzhou Biobank Cohort Study[J].Chest，2010，137(3)：593-600.

[4] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)慢性阻塞性肺疾病學(xué)組.慢性阻塞性肺疾病診治指南(2013年修訂版)[J].中華結(jié)核和呼吸雜志，2013，36(4)：255-264.

[5] CELLI BR，MACNEE W，ATS/ERS TASK FORCE.Standards for the diagnosis and treatment of patients with COPD：a summary of the ATS/ERS position paper[J].Eur Respir J，2004，23(6)：932-946.

[6] 胡夢瑋.布地奈德聯(lián)合鹽酸氨溴索治療COPD急性加重期效果分析[J].河北醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2010，31(6)：628-630.

[7] COX LA JR.A causal model of chronic obstructive pulmonary disease(COPD) risk[J].Risk Anal，2011，31(1)：38-62.

[8] 艾尼瓦爾·那斯肉拉，魏雪梅，楊曉紅，等.布地奈德和沙丁胺醇霧化吸入治療慢性阻塞性肺疾病急性加重期的療效觀察[J].臨床薈萃，2012，27(20)：1804-1806.

[9] 楊林瀛，何權(quán)瀛.慢性阻塞性肺疾病穩(wěn)定期患者吸入糖皮質(zhì)激素治療會(huì)誘發(fā)肺結(jié)核嗎[J].中華結(jié)核和呼吸雜志，2014，37(2)：150-151.

[10] KIM JH，PARK JS，KIM KH，et al.Inhaled corticosteroid is associated with an increased risk of TB in patients with COPD[J].Chest，2013，143(4)：1018-1024.

[11] LEE CH，LEE MC，SHU CC，et al.Risk factors for pulmonary tuberculosis in patients with chronic obstructive airway disease in Taiwan：a nationwide cobort study[J].BMC Infect Dis，2013，13：194.

(本文編輯：許卓文)

2014-06-04；

2014-06-25

古力扎爾·克日木拉(1972-)，女，維吾爾族，新疆洛浦人，新疆維吾爾自治區(qū)洛浦縣人民醫(yī)院副主任醫(yī)師，醫(yī)學(xué)學(xué)士，從事呼吸系統(tǒng)疾病診治研究。

*通訊作者。E-mail:Wshaohua300@163.com

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1007-3205(2014)09-1044-04