惡性腫瘤患者血液高凝狀態(tài)的診斷評估及治療預(yù)后

車波 李佰君 施彩

血液高凝狀態(tài), 是指多因素引起血液的止血、凝血、抗凝和纖溶功能失調(diào)的一種病理過程。引起腫瘤患者血液高凝狀態(tài)的因素大致包括以下幾方面：①腫瘤細(xì)胞損傷血管內(nèi)皮,引起腫瘤細(xì)胞、血小板聚集, 血黏度升高。②腫瘤細(xì)胞釋放促凝物質(zhì), 如：組織因子(TF)、癌性促凝物質(zhì)(CP)等。③肺癌、胸膜間皮瘤、惡性胸腹腔積液等限制呼吸運動, 導(dǎo)致機(jī)體缺氧, 血紅細(xì)胞、血紅蛋白代償性增多, 導(dǎo)致血黏度增高。④腫瘤組織通過巨噬細(xì)胞釋放大量細(xì)胞因子等物質(zhì)直接激活凝血因子, 促進(jìn)血黏度升高。⑤腫瘤導(dǎo)致患者活動減少、長期臥床, 導(dǎo)致血流減慢、血液黏度升高。⑥腫瘤治療相關(guān)因素,包括手術(shù)、放化療治療、中心靜脈置管等, 間接造成血管內(nèi)皮損傷, 導(dǎo)致血液高凝。⑦合并肥胖、高血脂、高血糖、高血壓的患者增加出現(xiàn)血液高凝狀態(tài)幾率。

血液高凝狀態(tài)是惡性腫瘤患者的常見血液學(xué)改變, 也是腫瘤患者發(fā)生血栓性疾病的主要原因。其形成及血栓的發(fā)生與腫瘤細(xì)胞的血行轉(zhuǎn)移和腫瘤內(nèi)部血管生成密切相關(guān)。并發(fā)靜脈血栓栓塞性疾病直接影響腫瘤患者病情的發(fā)生、發(fā)展,增加治療難度, 影響患者生活質(zhì)量及生存期。有效診斷腫瘤患者血液高凝狀態(tài)并給予相應(yīng)防治可使患者獲益。

1 診斷評估

1.1 一般狀態(tài)評估 包括年齡、性別、并存疾病、惡性腫瘤部位及其分期和治療情況, 都可能引起腫瘤的血液高凝狀態(tài)。有研究報道, 女性深靜脈血栓發(fā)生率高于男性, 美洲人深靜脈血栓發(fā)生率低于亞洲人。原發(fā)于肺、胰腺、胃、腎以及腦的惡性腫瘤, 血液高凝狀態(tài)的多。

1.2 相關(guān)診斷指標(biāo) ①血小板方面：以血小板計數(shù)(PLT)為主。PLT在約20%～60%的惡性腫瘤患者中高于正常, 在發(fā)生轉(zhuǎn)移的患者中高于未發(fā)生轉(zhuǎn)移的, 在中晚期患者明顯高于早期患者。對于接受化療治療的PLT升高的患者, 治療有效后, 排除藥物所致PLT下降影響外, PLT較治療前下降。有實驗表明惡性腫瘤患者血小板聚集率升高, 提示腫瘤患者血小板活化, 血液處于高凝狀態(tài)［1］。② 凝血與纖溶方面指標(biāo)：凝血是指血漿中可溶性纖維變成不可溶性纖維蛋白的過程,由多種凝血物質(zhì)參與完成。纖溶是指在凝血過程中形成的不可溶性纖維蛋白在一定條件下的溶解。在正常情況下, 機(jī)體的凝血與纖溶系統(tǒng)相互調(diào)節(jié), 平衡穩(wěn)定。化驗指標(biāo)：活化部分凝血活酶時間(APTT)、血漿凝血酶原時間(PT)、凝血酶時間(TT)和纖維蛋白原(FIB)。APTT和PT分別是反應(yīng)內(nèi)源性和外源性凝血系統(tǒng)較為常用的指標(biāo), 腫瘤患者APTT和PT明顯低于非腫瘤患者, 但無明確特異性, TT在腫瘤患者和非腫瘤患者中差異不明顯, 而血FIB水平在腫瘤患者中明顯高于非腫瘤患者［2］, 高纖維蛋白原血癥與不良預(yù)后密切相關(guān)。D-二聚體是一種由纖維蛋白單體纖維溶解酶所產(chǎn)生的降解產(chǎn)物, 其水平的升高可反應(yīng)體內(nèi)高凝狀態(tài)和繼發(fā)性纖溶活性亢進(jìn)［3］, 是反應(yīng)凝血和纖溶的理想指標(biāo)。同時, D-二聚體異常增高可以間接反映血管內(nèi)皮受損, 提示處于血液高凝狀態(tài),為治療提供依據(jù)。③血液流變學(xué)方面：血流變學(xué)指標(biāo)在腫瘤患者中變化較大的有：血漿黏度、紅細(xì)胞壓積、纖維蛋白原水平。有研究表明, 有轉(zhuǎn)移的肺癌患者血漿黏度、紅細(xì)胞壓積及纖維蛋白原水平高于無轉(zhuǎn)移患者。④其他指標(biāo)：腫瘤患者血漿中的循環(huán)微粒(MP)與血液高凝狀態(tài)有關(guān)。MP是細(xì)胞活化或凋亡時由細(xì)胞表面脫落的薄膜小囊泡, 可能放大凝血反應(yīng)導(dǎo)致血液高凝狀態(tài)。有報道認(rèn)為, 并發(fā)靜脈血栓栓塞的惡性腫瘤患者血漿MP及TF活性高于未并發(fā)靜脈血栓栓塞的腫瘤患者, 但MP和TF的活性能否作為惡性腫瘤患者血液高凝狀態(tài)的有效監(jiān)測指標(biāo)尚無定論［4］。

2 惡性腫瘤血液高凝狀態(tài)的治療與預(yù)防

2.1 一般治療 控制飲食、調(diào)整生活方式, 低鹽低脂低糖飲食、適當(dāng)補充維生素, 戒煙、適當(dāng)運動等, 均有利于改善血液高凝狀態(tài)。

2.2 病因方面治療

2.2.1 針對原發(fā)病的治療, 也就是抗腫瘤的治療, 包括手術(shù)、放療、化療等, 進(jìn)而降低腫瘤細(xì)胞負(fù)荷, 同時降低腫瘤細(xì)胞對血管內(nèi)皮的損傷、減少腫瘤細(xì)胞釋放的促凝因子, 從根本上減少血液高凝狀態(tài)的發(fā)生。

2.2.2 在抗腫瘤治療同時又促發(fā)了多種血液高凝狀態(tài)的因素, 如：化療的中心靜脈置管, 操作時對血管的損傷以及置管引起的異物刺激造成的血管損傷。腫瘤晚期及早期患者手術(shù)操作引起的臥床、運動減少, 導(dǎo)致血液高凝狀態(tài)。對于存在上述原因的患者, 在有效監(jiān)控下可考慮給予小劑量低分子肝素或阿司匹林抗凝治療。

2.3 藥物治療控制血液高凝狀態(tài)、預(yù)防血栓發(fā)生的藥物有低劑量普通肝素、低分子肝素(LMWHs)、維生素K拮抗劑(如：華法林)、戊聚糖鈉等。癌癥患者靜脈血栓事件的首項治療指南建議：對確診為惡性腫瘤或疑為惡性腫瘤的成年住院患者, 應(yīng)給予上述藥物中的一種來預(yù)防血栓的形成［5］。目前被認(rèn)為安全且有效的預(yù)防藥物是LMWHs, 它在很大程度上已經(jīng)取代了華法林和普通肝素。

2.4 中醫(yī)中藥 中醫(yī)中藥是我國的傳統(tǒng)醫(yī)學(xué), 涉及多個領(lǐng)域, 當(dāng)然也包括惡性腫瘤的診斷及治療。惡性腫瘤患者的血液高凝狀態(tài)被認(rèn)為與中醫(yī)學(xué)的血瘀證密切相關(guān), 目前治療大多應(yīng)用活血化瘀法, 并聯(lián)合扶正法辨證論治、標(biāo)本兼顧。但由于針對性研究較少, 缺乏統(tǒng)一診治標(biāo)準(zhǔn)及詢證醫(yī)學(xué)依據(jù),一定程度上限制了中醫(yī)藥在該領(lǐng)域的發(fā)展。

3 血液高凝狀態(tài)防治注意事項

惡性腫瘤組織血流豐富、易出血, 抗凝治療是一個長期過程, 進(jìn)行抗凝治療的同時需注意抗凝藥物應(yīng)用是否存在禁忌。如：腫瘤出血狀態(tài)、放化療后血小板減少、出血傾向等,均不宜給予抗凝治療。進(jìn)行抗凝腫瘤時, 應(yīng)定期完善相關(guān)檢查。

4 小結(jié)

多種因素相互作用最終導(dǎo)致惡性腫瘤患者血液高凝狀態(tài)的發(fā)生, 并進(jìn)一步加速了腫瘤的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。合理的實驗室指標(biāo)監(jiān)測、科學(xué)的診斷治療, 有助于急早發(fā)現(xiàn)腫瘤患者的血液高凝狀態(tài), 改善患者生活質(zhì)量, 延長生存期。目前雖沒有對惡性腫瘤患者血液高凝狀態(tài)篩查、診治的統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn), 但鑒于血液高凝狀態(tài)對于惡性腫瘤患者的影響及有效防治后患者獲益, 認(rèn)為血液高凝狀態(tài)的相關(guān)診治可作為惡性腫瘤患者綜合治療的一部分, 同時期待針對惡性腫瘤患者血液高凝狀態(tài)的新的研究開展及統(tǒng)一的診治標(biāo)準(zhǔn)出臺, 以更好的應(yīng)用于臨床, 改善惡性腫瘤患者生存。

［1］曾福仁, 凌洋, 龔奎玉, 等.惡性腫瘤患者血小板聚集及胞漿游離鈣變化.中國現(xiàn)代醫(yī)生, 2010, 4(18):4-5.

［2］沙吉旦, 阿不都熱衣木, 張洪亮, 等.惡性腫瘤患者血栓前狀態(tài)分子標(biāo)志物的變化.中南大學(xué)學(xué)報(醫(yī)學(xué)版), 2007, 32(6):973-976.

［3］黃希芬, 裴文仲.D-二聚體在惡性腫瘤預(yù)后中的意義.實用腦肺血管雜志, 2009, 17(8):704.

［4］Manly DA, Wang J, Glover SL, et al.Increased microparticle tissue factor activity in cancer patients with Venous Thromboembolism .Thromb Res, 2010, 125(6):511-512.

［5］Heidi Belden.癌癥患者靜脈血栓事件的首項治療指南.中國處方藥, 2006, 51(6):69.