原發(fā)性骨髓纖維化不同治療方案的療效分析

陳勝梅 孫慧 劉延方 孫玲 馬杰 鄒典斌

原發(fā)性骨髓纖維化(PMF)是由于造血干細(xì)胞的克隆性紊亂導(dǎo)致骨髓基質(zhì)反應(yīng)性增生而損傷骨髓造血功能, 以骨髓纖維化、髓外化生為特點(diǎn)的疾?。?］。目前, 原發(fā)性骨髓纖維化尚無可靠有效的治愈方法, 其預(yù)后差異較大, 中位生存期(MS)2～10年［2］。常用的治療方法有沙利度胺、糖皮質(zhì)激素、干擾素、雄激素、羥基脲及造血干細(xì)胞移植等。作者選用沙利度胺聯(lián)合強(qiáng)的松及沙利度胺聯(lián)合干擾素治療該病, 觀察其療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2010年1月～2013年11月本院門診和住院患者共58例(男22例, 女36例), 中位年齡61歲, 診斷依據(jù)張之南主編《血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)》, 經(jīng)外周血象及細(xì)胞形態(tài)分析、骨髓細(xì)胞學(xué)形態(tài)、骨髓活檢病理、JAK-2基因、BCR/ABL基因排查、染色體檢查確診, 未經(jīng)治療病例。

1.2 治療分組 依據(jù)血象特點(diǎn)分組, 把白細(xì)胞或血小板計(jì)數(shù)高于正常范圍者分入干擾素組, 把白細(xì)胞和血小板計(jì)數(shù)低于正常范圍者分入強(qiáng)的松組。干擾素組共37例, 應(yīng)用干擾素α-2b(300萬單位, 皮下注射, 3次/周), 沙利度胺(100～200 mg/d, 睡前口服)。強(qiáng)的松組共21例, 強(qiáng)的松0.5 mg/(kg·d),沙利度胺(100～200 mg/d, 睡前口服)。兩組治療時(shí)間為1個(gè)月。

1.3 療效評(píng)價(jià) 治療1個(gè)月時(shí)依據(jù)血象評(píng)價(jià)療效, 符合以下兩種及以上情況認(rèn)為有效：①白細(xì)胞數(shù)恢復(fù)正常。②血紅蛋白≥80 g/L。③血小板高者降至正常范圍, 血小板低者不依賴血小板輸注。

2 結(jié)果

2.1 干擾素組 37例患者中有8例患者3項(xiàng)指標(biāo)均達(dá)標(biāo),15例患者2項(xiàng)達(dá)標(biāo)(60 g/L≤血紅蛋白<80 g/L), 總有效率為62%。JAK-2突變基因陽(yáng)性者有23例, 15例患者有效。

2.2 強(qiáng)的松組 21例患者中有5例患者3項(xiàng)均達(dá)標(biāo), 3例患者血紅蛋白未達(dá)標(biāo), 1例患者白細(xì)胞計(jì)數(shù)未達(dá)標(biāo), 總有效率43%。JAK-2突變基因陽(yáng)性者有3例, 均治療有效。

3 討論

原發(fā)性骨髓纖維化是BCR/ABL融合基因陰性的骨髓增殖性疾病中發(fā)病率低但預(yù)后差的類型, 發(fā)生率約0.5/10萬,中位生存時(shí)間較短［3］。主要治療方案有造血干細(xì)胞移植、雄激素、糖皮質(zhì)激素、促紅細(xì)胞生成素、沙利度胺、干擾素、羥基脲及試驗(yàn)性藥物等。但由于原發(fā)性骨髓纖維化主要發(fā)生在老年人群, 中位診斷年齡為65歲［4］, 因此可供選擇的治療方法有限。

沙利度胺是一種血管抑制劑, 通過抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)和堿性纖維母細(xì)胞生長(zhǎng)因子的活性抑制血管新生［5］。Mesa等［6］研究顯示沙利度胺聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療PMF, 總有效率為62%。干擾素α可抑制纖維形成生長(zhǎng)因子如PDGF和TGF-β的產(chǎn)生和釋放, 對(duì)PMF治療有效。Silver等［7］研究317例低中危的PMF患者, 給予干擾素α-2b治療, 總反應(yīng)率達(dá)80%。作者將初診的PMF患者依據(jù)外周血白細(xì)胞、血小板計(jì)數(shù)高低分為兩組, 計(jì)數(shù)高者應(yīng)用干擾素α-2b聯(lián)合沙利度胺治療, 計(jì)數(shù)低者應(yīng)用強(qiáng)的松聯(lián)合沙利度胺治療, 獲得了相對(duì)理想的數(shù)據(jù), 觀察到了可喜的治療反應(yīng)。

Mesa等［6］和 Weinkove 等［8］應(yīng)用沙利度胺 (50 mg/d)聯(lián)合強(qiáng)的松治療均取得了良好的治療效果。作者的研究顯示應(yīng)用沙利度胺(100～200 mg/d)聯(lián)合強(qiáng)的松治療, 有效率為43%,略低于國(guó)外研究結(jié)果, 考慮作者選擇入組的病例多為中、高?；颊? 治療效果相應(yīng)下降；其次, 若將雄激素或EPO加入該治療方案, 可能使貧血的改善率提高, 從而提高該方案的總體療效。從作者所在地區(qū)的患者發(fā)病年齡、經(jīng)濟(jì)承受能力及治療順應(yīng)性出發(fā), 該治療方案仍可作為PMF的一線治療方案, 尤其是針對(duì)診斷時(shí)已有兩系或三系血細(xì)胞減少的患者,同時(shí)可選擇加用雄激素或EPO治療, 可能使更多患者受益。

List等［9］用干擾素α-2b治療PMF患者, 結(jié)果顯示：患者血中原始細(xì)胞減少, 骨髓檢查纖維化消退, 網(wǎng)硬蛋白減少。劉利等［10］應(yīng)用沙利度胺聯(lián)合干擾素α-2b治療PMF9例患者, 獲得較好的近期療效。作者的研究顯示在37例應(yīng)用沙利度胺和干擾素α-2b患者中, 其總有效率達(dá)62%, 因此認(rèn)為沙利度胺和干擾素α-2b聯(lián)合治療PMF有效。但Stein等［11］認(rèn)為干擾素α對(duì)高增殖的PMF是一個(gè)有效的藥物,但對(duì)嚴(yán)重貧血或血小板減少患者療效有限。在作者的研究中,沙利度胺聯(lián)合干擾素α-2b治療主要用于白細(xì)胞和血小板升高的患者, 這與上述研究也是一致的, 且該類患者以中低危為主, 故治療效果要高于強(qiáng)的松組。因此不能認(rèn)為哪一種治療方案更好, 應(yīng)根據(jù)不同的病情特點(diǎn)選用相應(yīng)的治療方案。

在作者的研究中發(fā)現(xiàn), JAK-2突變基因陽(yáng)性在干擾素組發(fā)生率為62%, 在強(qiáng)的松組發(fā)生率為14%, 治療總體有效率為69%。這些數(shù)據(jù)顯示JAK-2突變基因在處于增值階段的PMF中較為常見, 且兩種治療方案的有效率均較高, 考慮位于該階段患者多為低、中?；颊? 治療效果較好, 這為作者評(píng)價(jià)治療效果提供了依據(jù)。

作者的研究結(jié)果顯示, 沙利度胺與強(qiáng)的松聯(lián)合或者沙利度胺與干擾素聯(lián)合治療PMF均為可行有效的治療方法, 但年輕患者也應(yīng)根據(jù)病情特點(diǎn)選擇更為強(qiáng)效甚至是治愈的方法,且隨著科技的發(fā)展, 新藥的問世, 期待有更多有效的治療方法進(jìn)入臨床。

［1］Tfferi A.Myelofibrosis with myeloid metaplasia.N Engl J Med,2000, 342(17):1255-1265.

［2］陸林,肖志堅(jiān),韓忠朝.原發(fā)性骨髓纖維化的預(yù)后因素及治療研究現(xiàn)況.中華血液學(xué)雜志.2004,25(11):703-704.

［3］Kutti J, Ridell B.Edidemiology of the myeloproliferative disorders:essedtial thrombocythaemia, polycethaemia vera and idiopathic myelofibrosis.Pathol Biol(Paris),2001,49(2):164-166.

［4］Cervantes F, Pereira A, Esteve J, et al.Identification of‘ short-lived’and‘ long-lived’ patients at presentation of idiopathic myelofibrosis.Br J Haemotol, 1997,97(3):635-640.

［5］Vacca A, Ribatti D, Presta M, et al.Bone marrow neovascularization plasm cell angiogenic potential and matrix metalloproteinase-2 secretion parallel progression of human multiple myeloma.Blood,1999,93(9):3064-3073.

［6］Mesa RA, Steensma DP, Pardamani A,et al.A phase 2 trial of combination low-dose thalidomide and prednisone for the treatment of myelofibrosis with myeloid metaplasia.Blood,2003,101(7):2534-2541.

［7］Silver RT,Vandris K,Goldman JJ.Recombinant inteferon-α may retard progression of early primary myelofibrosis: a preliminary report.Blood, 2011,117(24):6669-6672.

［8］Weinkove R, Reilly JT, McMullin MF, et al.Low-dose thalidomide in myelofibrosis.Haematologica, 2008,93(7):1100-1101.

［9］List AF, Kummet TD, Kerr DM.Acute myelofibrosis response to recombinant human interferon alpha-2a.J Leuk Res, 1990,14(4):321.

［10］劉利,陳任安,蔣姍姍,等.沙利度胺聯(lián)合干擾素α-2b治療原發(fā)性骨髓纖維化療效觀察.內(nèi)科急危重癥雜志, 2009,15(2):93-94.

［11］Stein BL, Moliterno AR.Primary myelofibrosis and the myeloproliferative neoplasms: the role of individual variation.AMA, 2010303(24):2513-2518.