磷酸肌酸鈉對(duì)胃癌手術(shù)后疲勞綜合征患者血清炎性因子和hs-CRP的影響及意義

許夕霞 檀碧波 呂景霞 王玲玲 趙雪峰 李勇

·論著·

磷酸肌酸鈉對(duì)胃癌手術(shù)后疲勞綜合征患者血清炎性因子和hs-CRP的影響及意義

許夕霞 檀碧波 呂景霞 王玲玲 趙雪峰 李勇

目的觀察磷酸肌酸鈉對(duì)胃癌術(shù)后疲勞綜合征的患者療效及對(duì)免疫功能的影響。方法胃癌患者165例，隨機(jī)分為治療組85例和對(duì)照組80例。治療組在手術(shù)全麻后及手術(shù)后1～3 d靜脈滴注磷酸肌酸鈉，對(duì)照組靜脈滴注等容積0.9%氯化鈉溶液。2組術(shù)后均給予腸內(nèi)、腸外營(yíng)養(yǎng)的常規(guī)治療。觀察2組癥狀改善情況，記錄2組術(shù)前及術(shù)后第1、3、5、9天疲勞評(píng)分(VAS評(píng)分)，檢測(cè)術(shù)前及手術(shù)后1、3、5、9 d白介素-2(IL-2)、IL-6、IL-8、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、超敏C-反應(yīng)蛋白(hs-CRP)水平。結(jié)果2組患者術(shù)后VAS評(píng)分較術(shù)前顯著升高，但治療組升高的程度低于對(duì)照組(P<0.05)。術(shù)后血清IL-2、IL-6、IL-8、TNF-α、hs-CRP水平均顯著升高，但治療組低于對(duì)照組，且恢復(fù)更快(P<0.05)。結(jié)論磷酸肌酸鈉能夠明顯減輕胃癌術(shù)后疲勞綜合征，改善患者免疫狀況，這與磷酸肌酸鈉能減輕患者術(shù)后應(yīng)激狀態(tài)有關(guān)。

腫瘤癌；磷酸肌酸鈉；術(shù)后疲勞綜合征；炎性因子；超敏C-反應(yīng)蛋白

胃癌目前是我國(guó)最常見(jiàn)的消化道惡性腫瘤之一，手術(shù)是治療胃癌的最重要的手段。由于胃癌手術(shù)創(chuàng)傷較大，易發(fā)生術(shù)后疲勞綜合征(postoperative fatigue syndrome,POFS)。POFS是指大中型手術(shù)后患者出現(xiàn)的疲勞狀態(tài)，持續(xù)時(shí)間不定，主要表現(xiàn)為肌肉無(wú)力、疼痛，睡眠質(zhì)量差，注意力不集中，行為與思維缺乏主動(dòng)性等一系列臨床表現(xiàn)[1,2]。POFS明顯延長(zhǎng)患者術(shù)后康復(fù)的時(shí)間，直接影響手術(shù)后生活質(zhì)量，是手術(shù)后恢復(fù)期間常見(jiàn)并發(fā)癥。有研究發(fā)現(xiàn)磷酸肌酸鈉可改善細(xì)胞代謝，對(duì)手術(shù)后認(rèn)知功能有利[3,4]。為探討磷酸肌酸鈉對(duì)胃癌POFS的效果及機(jī)制，本研究選取于我科手術(shù)的胃癌患者應(yīng)用磷酸肌酸鈉進(jìn)行治療，觀察該藥治療胃癌POFS的療效，并對(duì)患者的血清炎性因子(IL-2、IL-6、IL-8、TNF-α)、超敏C-反應(yīng)蛋白(hs-CRP)進(jìn)行檢測(cè)，并對(duì)臨床意義進(jìn)行分析，報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2011年7月至2013年5月在我科行胃癌根治性切除的手術(shù)患者165例，男104例，女61例；年齡25～72歲，平均年齡(59±12)歲。所有入選病例均有明確的手術(shù)指征，術(shù)前有臨床、病理學(xué)及影像學(xué)依據(jù)。排除嚴(yán)重心腦血管疾病、肝腎功能不全；糖尿病、甲狀腺功能亢進(jìn)等代謝性疾病、免疫系統(tǒng)疾病及應(yīng)用免疫抑制劑等患者、無(wú)急性炎癥、術(shù)前未行放化療者?；颊唠S機(jī)分為治療組85例和對(duì)照組80例。所有病例簽署知情同意書。2組一般情況具有均衡性。

1.2 治療方法 治療組手術(shù)全麻后將磷酸肌酸鈉2 g(石家莊以嶺藥業(yè))溶于0.9%氯化鈉溶液100 ml中靜脈滴注；對(duì)照組靜脈滴注等容積0.9%氯化鈉溶液。手術(shù)后第1～3天治療組繼續(xù)給與磷酸肌酸鈉2 g、0.9%氯化鈉溶液100 ml靜脈滴注；對(duì)照組靜脈滴注等容積0.9%氯化鈉溶液。2組患者術(shù)后均給予腸內(nèi)、腸外營(yíng)養(yǎng)等常規(guī)治療。

1.3 觀察指標(biāo) 應(yīng)用視覺(jué)模擬疲勞尺(VAS)觀察POFS情況：由經(jīng)過(guò)系統(tǒng)訓(xùn)練的相同人員在術(shù)前、術(shù)后第1、3、5、9天對(duì)患者術(shù)后的疲勞程度做出評(píng)估。無(wú)疲勞:1～2 分，感覺(jué)及睡眠尚可，活動(dòng)過(guò)多時(shí)疲乏；輕度疲勞: 3～5分，日?；顒?dòng)及睡眠不受影響，偶爾能稍用力活動(dòng)；較疲勞: 6～8 分，部分日?；顒?dòng)受限，散步、爬樓梯時(shí)乏力，睡眠增多；極度疲勞: 9～10分，日?；顒?dòng)均不能進(jìn)行，極需睡眠。

1.4 血清炎性因子及免疫球蛋白檢測(cè) 病例在術(shù)前1 d、術(shù)后第1、3、5、9天晨起空腹抽取靜脈血5 ml，檢測(cè)血清中hs-CRP、白介素-2(IL-2)、IL-6、IL-8、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)的水平。其中hsCRP、IgA、IgG、IgM使用全自動(dòng)特定蛋白分析儀BNⅡ檢測(cè)；IL-2、IL-6、IL-8、TNF-α采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)檢測(cè)。ELISA試劑盒購(gòu)自美國(guó)RB公司，板內(nèi)、板間變異系數(shù)均<10%，嚴(yán)格依據(jù)試劑盒的說(shuō)明書操作，ALISEI全自動(dòng)酶標(biāo)儀讀取結(jié)果。

2 結(jié)果

2.1 2組疲勞評(píng)分情況 2組術(shù)前VAS評(píng)分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，2組術(shù)后第1、3、5、9天VAS評(píng)分均較術(shù)前明顯提高，但術(shù)后第3、5、9天治療組較對(duì)照組提高程度低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 2組疲勞評(píng)分(VAS評(píng)分)比較 分

注：與術(shù)前比較，*P<0.05；與對(duì)照組比較，#P<0.05

2.2 2組炎性因子水平比較 2組術(shù)前炎性因子水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。2組術(shù)后血清IL-2、IL-6、IL-8、TNF-α水平均顯著升高，術(shù)后第3天開始下降，術(shù)后第9天治療組的IL-2、IL-6、IL-8、TNF-α水平與術(shù)前比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，而對(duì)照組IL-2、IL-6、IL-8、TNF-α水平仍明顯高于術(shù)前(P<0.05)。術(shù)后第3天IL-2、IL-6、TNF-α水平低于對(duì)照組，術(shù)后第5天、第9天治療組IL-2、IL-6、IL-8、TNF-α水平低于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 2組炎性因子水平比較

組別IL-2IL-6IL-8TNF-α治療組(n=85) 術(shù)前1d42±916±622±1130±10 術(shù)后第1天102±11*127±16*# 123±15*# 148±16*# 術(shù)后第3天73±11*# 88±10*# 95±11* 101±13*# 術(shù)后第5天59±10*#48±8*# 45±10*#31±11# 術(shù)后第9天43±8# 17±6# 21±9#31±11#對(duì)照組(n=80) 術(shù)前1d42±917±623±1131±10 術(shù)后第1天104±14*196±20*147±16*201±21* 術(shù)后第3天87±11*134±16*96±12*153±19* 術(shù)后第5天70±10*86±10*50±11*58±19* 術(shù)后第9天51±9*39±10*28±10*49±15*

注：與術(shù)前比較，*P<0.05；與對(duì)照組比較，#P<0.05

2.3 2組hs-CRP水平比較 2組hs-CRP水平在手術(shù)前無(wú)明顯差異；手術(shù)后2組血清中hs-CRP均明顯升高，自第3天逐漸下降，治療組術(shù)后hs-CRP于第9天恢復(fù)至術(shù)前水平，而對(duì)照組hs-CRP術(shù)后第9天仍高于對(duì)照組(P>0.05)。2組術(shù)后hs-CRP水平相比，治療組均低于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 2組hs-CRP水平比較

組別 時(shí)間hs-CRP治療組(n=85)術(shù)前1d1.12±0.52術(shù)后第1天2.49±0.74*#術(shù)后第3天1.89±0.67*#術(shù)后第5天1.33±0.59*#術(shù)后第9天1.16±0.48#對(duì)照組(n=80)術(shù)前1d1.11±0.49術(shù)后第1天2.82±0.93*術(shù)后第3天2.11±0.75*術(shù)后第5天1.94±0.71*術(shù)后第9天1.35±0.61*

注：與術(shù)前比較，*P<0.05；與對(duì)照組比較，#P<0.05

3 討論

大多數(shù)患者在胃癌根治性切除術(shù)后出現(xiàn)疲勞、倦怠、乏力、注意力不集中、缺乏主動(dòng)活動(dòng)等一系列癥狀，即POFS。其原因是手術(shù)創(chuàng)傷導(dǎo)致患者機(jī)體代謝功能紊亂，破壞了機(jī)體的免疫功能，繼發(fā)炎性反應(yīng)，且癌癥患者本身一般狀況較差、免疫功能低下、對(duì)手術(shù)的耐受性較差而引起的。目前，POFS機(jī)制不明，影響因素眾多，免疫功能失調(diào)是其中重要原因[5]。

磷酸肌酸鈉是一種心肌保護(hù)劑，可以緩解肌肉中酸性物質(zhì)的突然增高，合成能量，刺激生長(zhǎng)激素分泌[6]。但術(shù)前預(yù)防性及術(shù)后持續(xù)應(yīng)用磷酸肌酸鈉是否可以緩解患者POFS癥狀筆者尚未見(jiàn)報(bào)道。

胃癌根治術(shù)后可繼發(fā)全身的炎性反應(yīng)，炎性因子大量分泌，巨噬細(xì)胞分泌IL-6，TNF-α增加，淋巴細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞等能在不同條件下產(chǎn)生IL-6。TNF-α能夠刺激內(nèi)皮細(xì)胞分泌IL-8并促進(jìn)中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞在損傷部位聚集，激活的吞噬細(xì)胞能直接分泌IL-8，增加的IL-8能進(jìn)一步加重組織損傷。IL-8還能誘導(dǎo)多種白細(xì)胞趨化運(yùn)動(dòng)，激活中性粒細(xì)胞促進(jìn)細(xì)胞脫顆粒，破壞內(nèi)皮細(xì)胞基底膜的完整性和促進(jìn)中性粒細(xì)胞跨內(nèi)皮細(xì)胞游走[7]。這些炎性因子的釋放與手術(shù)的創(chuàng)傷刺激密切相關(guān)。IL-2 是T細(xì)胞生長(zhǎng)因子，能增強(qiáng)T細(xì)胞的殺傷活性[8,9]。本研究中，治療組和對(duì)照組術(shù)后血清IL-2、IL-6、IL-8、TNF-α水平均顯著升高，對(duì)照組IL-2、IL-6、TNF-α水平明顯高于治療組，術(shù)后第3天炎性因子水平開始下降，術(shù)后第9天治療組的IL-2、IL-6、TNF-α水平基本恢復(fù)至術(shù)前水平，對(duì)照組高于治療組，而IL-8水平2組均基本恢復(fù)到術(shù)前水平，無(wú)明顯差異。結(jié)果證明胃癌患者手術(shù)前后應(yīng)用磷酸肌酸鈉能有效的抑制炎性因子IL-2、IL-6、TNF-α的釋放，對(duì)術(shù)后的炎性反應(yīng)有抑制作用，使患者的手術(shù)后一系列疲勞癥狀得到緩解。可見(jiàn)，磷酸肌酸鈉對(duì)于患者術(shù)后的康復(fù)、疲勞綜合征的緩解有重要作用。

hs-CRP是機(jī)體受到組織損傷等炎癥性刺激時(shí)肝細(xì)胞合成的急性相蛋白，在炎癥開始數(shù)小時(shí)就升高，隨著病變消退、組織、結(jié)構(gòu)和功能的恢復(fù)降至正常水平[10,11]。hs-CRP是一項(xiàng)敏感的炎性反應(yīng)性指標(biāo)，其水平變化與手術(shù)帶來(lái)的創(chuàng)傷程度成正比。本研究發(fā)現(xiàn)術(shù)后第1天，治療組與對(duì)照組血清hs-CRP的水平與手術(shù)前相比均明顯升高，而且對(duì)照組高于治療組，隨后逐漸下降，術(shù)后第9天治療組降至正常。應(yīng)用磷酸肌酸鈉的治療組炎性反應(yīng)弱于對(duì)照組，可見(jiàn)磷酸肌酸鈉改善了機(jī)體的免疫功能，通過(guò)調(diào)節(jié)hs-CRP水平對(duì)機(jī)體的炎性反應(yīng)有抑制作用。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)胃癌術(shù)后患者常有疲勞綜合征存在，應(yīng)用磷酸肌酸鈉可以改善機(jī)體的免疫狀態(tài)，減輕術(shù)后全身的炎性反應(yīng)，有效緩解POFS癥狀，對(duì)患者術(shù)后的康復(fù)起到積極的作用。

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10.3969/j.issn.1002-7386.2014.11.043

050011 石家莊市，河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院外三科

李勇，050011 河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院；

E-mail：li_yong_hbth@126.com

R 735.2

A

1002-7386(2014)11-1702-03

2013-12-11)