不同溫度下復(fù)方磺胺嘧啶在羅非魚體內(nèi)的藥 代 動 力 學(xué)

肖 賀， 王偉利， 姜 蘭， 鞠 晶， 羅 理， 鄧玉婷， 譚愛萍

(1 中國水產(chǎn)科學(xué)研究院 珠江水產(chǎn)研究所/農(nóng)業(yè)部漁用藥物創(chuàng)制重點實驗室/廣東省免疫技術(shù)重點實驗室，廣東 廣州 510380；2 上海海洋大學(xué) 水產(chǎn)與生命學(xué)院，上海 201306)

不同溫度下復(fù)方磺胺嘧啶在羅非魚體內(nèi)的藥 代 動 力 學(xué)

肖 賀1,2， 王偉利1， 姜 蘭1， 鞠 晶1,2， 羅 理1， 鄧玉婷1， 譚愛萍1

(1 中國水產(chǎn)科學(xué)研究院 珠江水產(chǎn)研究所/農(nóng)業(yè)部漁用藥物創(chuàng)制重點實驗室/廣東省免疫技術(shù)重點實驗室，廣東 廣州 510380；2 上海海洋大學(xué) 水產(chǎn)與生命學(xué)院，上海 201306)

【目的】探討不同溫度條件下復(fù)方磺胺嘧啶在羅非魚Oreochromisniloticus血液中的藥代動力學(xué)(簡稱藥動學(xué))特點及其變化.【方法】以羅非魚為研究對象，在不同水溫(18、23、28和33 ℃)飼養(yǎng)條件下以復(fù)方磺胺嘧啶[m(磺胺嘧啶)∶m(甲氧芐啶)=5∶1]按120 mg/kg的劑量單次飼喂給藥，分別于給藥后0.5、1、2、4、6、8、10、24、48、72 h采集血液樣品，使用HPLC方法檢測羅非魚血漿中的藥物質(zhì)量濃度，研究復(fù)方磺胺嘧啶在羅非魚血液中的吸收和消除變化規(guī)律.【結(jié)果和結(jié)論】18、23、28和33 ℃時，磺胺嘧啶在血漿中的峰質(zhì)量濃度分別為12.41、19.60、22.48和30.78 μg/mL，甲氧芐啶在血漿中的峰質(zhì)量濃度分別為1.22、2.06、2.44和2.70 μg/mL,2個藥物的峰質(zhì)量濃度均隨著溫度的升高而增大.磺胺嘧啶在血漿中的消除半衰期(t1/2 ke)分別為18.22、17.89、16.90和12.99 h，甲氧芐啶在血漿中的t1/2 ke分別為16.39、7.08、5.99和4.04 h，藥物的消除隨溫度的升高而加快；各溫度下藥物在羅非魚血液中的藥動學(xué)均為1級動力學(xué)過程.給藥后10 h內(nèi)血漿中磺胺嘧啶和甲氧芐啶的比例分別為9.57∶1～11.01∶1、6.30∶1～9.36∶1、5.40∶1～10.39∶1和4.20∶1～20.64∶1，均維持在1∶1～40∶1的理想抑菌配比范圍內(nèi).研究結(jié)果表明溫度對藥物在羅非魚體內(nèi)的吸收及消除影響顯著，可提高藥物的最大血藥質(zhì)量濃度與消除速率，但對復(fù)方磺胺嘧啶在血漿中的比值影響不顯著.

溫度； 血藥濃度； 復(fù)方磺胺嘧啶； 藥代動力學(xué)； 羅非魚

磺胺類藥物(Sulfonamides，SAs)是水產(chǎn)養(yǎng)殖業(yè)中最常使用的抗菌藥物之一，常與甲氧芐啶合用，通過雙重阻斷細(xì)菌葉酸合成而抑制細(xì)菌繁殖[1]，兩者合用，抗菌作用可增效數(shù)倍至數(shù)十倍，并可減少抗藥菌株的出現(xiàn)[2-4].磺胺類藥物通過各種給藥途徑進(jìn)入動物體后,如果使用不當(dāng),可造成藥物在動物組織中的殘留[5-6].一方面,殘留的藥物可能對人的健康造成潛在的危害,主要表現(xiàn)在細(xì)菌的耐藥性、過敏反應(yīng)與變態(tài)反應(yīng)、“三致”作用等；另一方面，漁藥殘留問題也是目前水產(chǎn)品貿(mào)易中的主要障礙[7].藥物的吸收受很多因素的影響，如種屬差異、環(huán)境因素(溫度、水質(zhì)等)、藥理因素等[8].研究報道顯示復(fù)方磺胺嘧啶物在人體及不同動物體內(nèi)的代謝情況存在明顯的種屬差異性[9].水生動物是變溫動物，因而研究溫度對藥物吸收與代謝的影響，對指導(dǎo)漁藥科學(xué)使用(給藥劑量、給藥時間間隔、藥物休藥期等)具有重要意義[10-11].

國內(nèi)外學(xué)者曾開展磺胺間甲氧嘧啶(SMM)、磺胺-2, 6-二甲氧嘧啶(SDM)、磺胺嘧啶(SDZ) 、磺胺甲唑(SMZ)、磺胺二甲嘧啶(SM2)在虹鱒、凡納濱對蝦、大鱗大馬哈魚、鮭魚、黑鲪、鯽魚等水產(chǎn)動物體內(nèi)的藥物代謝動力學(xué)(簡稱藥動學(xué))及殘留研究[12-20].但對磺胺類藥物在羅非魚體內(nèi)的藥動學(xué)研究報道較少.羅非魚屬于暖水性魚類,是我國重要的淡水養(yǎng)殖品種,目前其出口量居世界第一位，具有巨大的發(fā)展前景[21].羅非魚在規(guī)?；B(yǎng)殖過程中經(jīng)常受到各種細(xì)菌性疾病的侵害，復(fù)方磺胺嘧啶作為國標(biāo)水產(chǎn)藥物，具有廣譜、價廉的優(yōu)點，在水產(chǎn)養(yǎng)殖中應(yīng)用非常廣泛.本研究旨在探討溫度對復(fù)方磺胺嘧啶在羅非魚血液中的吸收、消除的影響，為制訂復(fù)方磺胺嘧啶在水產(chǎn)養(yǎng)殖中的合理給藥方案提供參考.

1 材料與方法

1.1 試驗動物

羅非魚Oreochromisniloticus購自珠江水產(chǎn)研究所水產(chǎn)養(yǎng)殖基地，平均體質(zhì)量(150±10) g，健康無病.試驗前在試驗池內(nèi)暫養(yǎng)2周，水溫分別為(18±2)、(23±2)、(28±2)、和(33±2) ℃.飼喂不含任何藥物的全價飼料.試驗前對羅非魚進(jìn)行抽檢表明組織中均不含復(fù)方磺胺嘧啶.

1.2 藥品與試劑

磺胺嘧啶對照品(200 mg，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為100%，批號H036110)，甲氧芐啶對照品(200 mg，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為100%，批號H0160704)，均為中國獸醫(yī)藥品監(jiān)察所產(chǎn)品；甲醇、乙腈均為色譜純，迪馬公司產(chǎn)品；乙酸乙酯、三乙胺、氯化鈉均為分析純，廣州化學(xué)試劑廠產(chǎn)品；磺胺嘧啶原粉(質(zhì)量分?jǐn)?shù)為98%，批號611205007)，佛山市南海北沙制藥有限公司產(chǎn)品；甲氧芐啶原粉(質(zhì)量分?jǐn)?shù)為98%，批號20120429)，山東達(dá)易利科技開發(fā)有限公司產(chǎn)品.

1.3 儀器及色譜方法

1.3.1 儀器 美國Waters公司高效液相色譜儀，配備2487紫外檢測器；美國Organomation Associate公司氮吹濃縮儀；臺式高速冷凍離心機：德國Sigma公司產(chǎn)品；IKA-MS3型震蕩器，IKA-T18型均質(zhì)機：IKA公司產(chǎn)品；分析天平：梅特勒-托利多儀器(上海)有限公司產(chǎn)品.1.3.2 色譜方法 色譜柱：BDS HYPERSIL C18,150 mm×4.6 mm.2487紫外檢測波長∶磺胺嘧啶266 nm，甲氧芐啶240 nm.流動相V(乙腈)∶V(超純水)∶V(體積分?jǐn)?shù)為15%三乙胺)∶V(體積分?jǐn)?shù)為12.5%磷酸)=11∶87∶1∶1，進(jìn)樣量20 μL，柱溫35 ℃，流速為1.0 mL/min.

1.4 試驗設(shè)計

在(18±2),(23±2),(28±2)和(33±2)℃4個水溫條件下，分別按照磺胺嘧啶+甲氧芐啶=(100+20)mg/kg的給藥劑量單次藥餌飼喂羅非魚，分別在給藥后0.5、1、2、4、6、8、10、24、48、72 h采集血液樣品，每個時間點取樣6尾試驗魚.血液樣品經(jīng)5 000 r/min,離心5 min，取上清液于新的離心管中，置-20 ℃冰箱保存?zhèn)溆?

1.4.1 樣品處理 萃?。簻?zhǔn)確吸取血漿1.0 mL，移至5 mL離心管，加入3.0 mL 乙腈，震蕩2～3 min，6 000 r/min離心8 min，取上清液，在40 ℃水浴下氮氣吹干，用1.0 mL流動相溶解，震蕩，離心，0.22 μm針孔濾膜過濾后上機檢測.1.4.2 回收率 空白組織樣品(血漿)添加標(biāo)樣制得0.1、0.2、2.0、10.0 μg/mL的加標(biāo)樣品，每個質(zhì)量濃度設(shè)3個平行，重復(fù)4次，按照“1.4.1”方法進(jìn)行處理.

1.4.3 線性關(guān)系與檢測限(LOD)和定量限(LOQ)的確定 準(zhǔn)確取1.0 mL血漿移至5 mL塑料離心管中，依次加入系列質(zhì)量濃度的復(fù)方磺胺嘧啶標(biāo)準(zhǔn)液，制得0.001 、0.005、0.010、0.050、0.100、0.200、0.500、1.000、2.000、5.000、10.000 μg/mL的加標(biāo)樣品.渦旋混勻，室溫靜置30 min.按照“1.4.1”方法處理.以3倍信噪比為檢測限，以10倍信噪比為定量限，計算磺胺嘧啶和甲氧芐啶的變異系數(shù).

1.5 數(shù)據(jù)分析

以給藥后時間點為橫坐標(biāo)，血藥質(zhì)量濃度為縱坐標(biāo)繪制曲線，使用軟件3p97進(jìn)行藥動學(xué)分析.

2 結(jié)果與分析

2.1 線性關(guān)系與檢測限、定量限

磺胺嘧啶和甲氧芐啶的平均回收率、檢測限及定量限見表1.兩個藥物的回收率均穩(wěn)定在85%左右；檢測限高，線性關(guān)系良好.

表1復(fù)方磺胺嘧啶在羅非魚血漿中的線性范圍、相關(guān)系數(shù)、平均回收率、檢測限及定量限

Tab.1Therangeoflinear,relevantcoefficient，averagerecovery,LODandLOQofSDandTMPinplasmaofOreochromisniloticus

藥物線性范圍/(mg·kg-1)相關(guān)系數(shù)(r)平均回收率/%檢測限/(μg·mL-1)定量限/(μg·mL-1)磺胺嘧啶0.1～10.00.998785±1.520.020.1甲氧芐啶0.1～10.00.999383±2.630.030.1

2.2 磺胺嘧啶和甲氧芐啶在羅非魚血漿中的藥-時曲線

磺胺嘧啶和甲氧芐啶在不同溫度條件下的藥動學(xué)均為1級動力學(xué)過程，溫度越高，血藥質(zhì)量濃度上升越快，峰濃度越高；消除階段，溫度越高，消除越快(圖1和圖2).

圖1 不同溫度條件下磺胺嘧啶羅非魚在血漿中的半對數(shù)濃度時間曲線

Fig.1 Semilogarithmic concentration-time curve of sulfadiazine in plasma ofOreochromisniloticusat different temperatures

圖2 不同溫度條件下甲氧芐啶在羅非魚血漿中的半對數(shù)濃度時間曲線

Fig.2 Semilogarithmic concentration-time curve of trimethoprim in plasma ofOreochromisniloticusat different temperatures

2.3 復(fù)方磺胺嘧啶在血液中的藥動學(xué)參數(shù)

藥動學(xué)參數(shù)顯示，在相同的給藥劑量、不同溫度條件下，藥物的峰質(zhì)量濃度(Cmax)相差較大，溫度越高，峰質(zhì)量濃度越高,表明藥物在高溫條件下具有更好的吸收利用率；同時吸收越快(t1/2ka)，達(dá)峰時間(tmax)越早；磺胺嘧啶的達(dá)峰時間差異不大，甲氧卞啶的達(dá)峰時間受溫度影響顯著.溫度越高，藥物消除半衰期(t1/2ke)越短.2個藥物在23和28 ℃的藥動學(xué)參數(shù)差異不大，表明在一定的溫度范圍內(nèi)，藥動學(xué)參數(shù)具有相對的穩(wěn)定性.相同溫度條件下，甲氧芐啶的清除率快于磺胺嘧啶的清除率，高溫下尤其明顯.2個藥物的表觀分布容積(Vd)均顯示高溫時小于低溫時，表明高溫時藥物的組織分布不廣泛，血漿中藥物濃度較高或血漿蛋白結(jié)合率高；相同溫度下甲氧芐啶的Vd均大于磺胺嘧啶，表明甲氧芐啶的組織分布更為廣泛，這與 Baert等[22]報道的復(fù)方磺胺嘧啶在肉雞體內(nèi)的藥動學(xué)規(guī)律是一致的.

表2 4個溫度條件下磺胺嘧啶、甲氧芐啶在羅非魚血漿中的藥動學(xué)參數(shù)1)Tab.2 Pharmacokinetics parameter of SD,TMP in plasma of Oreochromis niloticus at 4 temperatures

1)t1/2ka和t1/2ke分別為分布半衰期和消除半衰期；tmax為給藥后出現(xiàn)最大藥物質(zhì)量濃度的時間；Cmax為給藥后的最大藥物質(zhì)量濃度；AUC為藥時曲線下總面積；CL為總體清除率；Vd為表觀分布容積.

2.4 不同溫度條件下血漿中磺胺嘧啶與甲氧芐啶的比例

4個溫度條件下，磺胺嘧啶與甲氧芐啶的血藥質(zhì)量濃度比例在給藥10 h內(nèi)均維持在40∶1的理想比值范圍內(nèi).由于甲氧芐啶較磺胺嘧啶消除快，隨著時間的延后，兩者比值逐漸增大.

表3 4個溫度條件下磺胺嘧啶與甲氧芐啶在羅非魚血漿中的比值

Tab.3RatiosofsulfadiazinevstrimethopriminplasmaofOreochromisniloticusatdifferenttemperatures

t/h18℃23℃28℃33℃0.59.578.039.156.6019.796.376.597.36211.016.306.504.77410.966.825.404.20610.777.558.078.86810.578.409.1418.30107.009.3610.3920.64249.5419.7627.10118.20489.6082.03158.00114.00

3 討論

3.1 溫度對藥物吸收與消除的影響

水生動物作為變溫動物，其體溫隨養(yǎng)殖水溫變化而變化.本研究結(jié)果顯示，18、23、28和33 ℃時，磺胺嘧啶在血漿中的峰質(zhì)量濃度分別為12.41、19.60、22.48和30.78 μg/mL，而甲氧芐啶在血漿中的峰質(zhì)量濃度分別為1.22 、2.06、2.44和2.70 μg/mL，溫度會顯著提高藥物的最大血藥質(zhì)量濃度(Cmax)，縮短藥物的達(dá)峰時間.這與艾曉輝等[23]報道的18和28 ℃條件下對草魚口灌磺胺甲唑的藥動學(xué)研究，林茂等[24]報道的20、24和 28 ℃條件下氟苯尼考在鰻鱺體內(nèi)的藥動學(xué)規(guī)律是一致的.表明溫度對漁用藥物的吸收有重要影響.

高溫條件下藥物的消除半衰期較短，但由于高溫條件下具有更高的血漿藥物質(zhì)量濃度，其藥物的血漿清除率反而慢于低溫條件，本研究中18、23、28和33 ℃下磺胺嘧啶的清除率分別為0.19、0.12、0.12和0.09 L/(h·kg)，甲氧芐啶的清除率分別為0.47、0.45、0.39和0.34 L/(h·kg)，甲氧芐啶的清除明顯快于磺胺嘧啶的消除；這與林茂等[24]在日本鰻鱺體內(nèi)得出的藥動學(xué)參數(shù)規(guī)律一致.但與祝艷蕾[25]和李晶[26]研究麻保沙星及芬苯達(dá)唑在鯽魚體內(nèi)的藥動學(xué)規(guī)律不同，麻保沙星在15、25 ℃條件下的清除率分別為0.03和0.05 L/(h·kg)，芬苯達(dá)唑在10、25 ℃條件下的清除率分別為0.13、0.19 L/(h·kg)，清除率隨著溫度升高而加快.這可能是由于藥物本身的理化特性及試驗動物不同所致.相同給藥劑量、不同溫度條件下的磺胺嘧啶的血漿清除率差異不顯著，表明溫度對磺胺嘧啶在羅非魚體內(nèi)殘留消除時間影響不顯著，相對于溫度來說，給藥劑量、間隔時間和次數(shù)可能與漁用藥物休藥期的制訂關(guān)系更密切.

3.2 溫度對復(fù)方磺胺嘧啶生物利用與抗菌效果的影響

藥時曲線下面積是評定生物利用度的最可靠的指標(biāo),它與進(jìn)入體循環(huán)的原形藥量成正比[27].本研究中，18、23、28和33 ℃條件下，磺胺嘧啶的藥時曲線下面積分別為519.23、845.71、863.89和979.47 (μg/mL) ·h，藥物的藥時曲線下面積隨著溫度升高而增大，這與林茂等[24]的結(jié)論一致；表明魚類對藥物的生物利用度受水溫影響顯著，在水溫較低時應(yīng)適當(dāng)增加給藥劑量，以確保藥物在動物體內(nèi)的有效抑菌濃度.

復(fù)方磺胺嘧啶體外抑菌試驗表明，磺胺嘧啶和甲氧芐啶在1∶1～40∶1范圍內(nèi)具有良好的抗菌效果，在20∶1左右抗菌效果更佳[28-31]；在畜牧生產(chǎn)實踐中，磺胺嘧啶/甲氧芐啶廣泛按5∶1的比例使用[23].由于2種藥物成分的性質(zhì)不同，在動物體內(nèi)的吸收及消除快慢也不相同，甲氧芐啶的消除快于磺胺嘧啶，在藥物的消除半衰期后磺胺嘧啶血藥質(zhì)量濃度/甲氧芐啶血藥質(zhì)量濃度會逐漸升高.Baert等[22]的研究顯示，給藥后1～4 h內(nèi)磺胺嘧啶血藥質(zhì)量濃度/甲氧芐啶血藥質(zhì)量濃度在肉雞體內(nèi)保持在25∶1左右，之后逐漸升高到70∶1～90∶1.本研究中，4個溫度條件下磺胺嘧啶與甲氧芐啶的血藥質(zhì)量濃度比值在10 h以內(nèi)均保持20∶1以內(nèi)，隨后比值亦逐漸升高，與復(fù)方磺胺嘧啶在肉雞體內(nèi)的比值變化趨勢是一致的.在相同的時間點，不同溫度下磺胺嘧啶血藥質(zhì)量濃度/甲氧芐啶血藥質(zhì)量濃度在羅非魚體內(nèi)存在差異；2種藥物比值大小及維持時間在羅非魚和肉雞體內(nèi)也存在差異，表明藥物的吸收代謝應(yīng)與試驗動物的種屬及體溫不同有關(guān).

3.3 磺胺類藥物在水產(chǎn)動物體內(nèi)的藥動學(xué)比較

本研究中羅非魚飼喂復(fù)方磺胺嘧啶后，18 ℃條件下磺胺嘧啶的達(dá)峰時間為13.70 h，峰質(zhì)量濃度為12.41 μg/mL，吸收半衰期為5.67 h，消除半衰期為18.22 h.袁科平等[17]報道的磺胺甲唑在羅非魚體內(nèi)的藥動學(xué)及組織濃度研究顯示，(19±1) ℃水溫條件下,以100 mg/kg劑量單次口腔灌藥后磺胺甲唑在羅非魚的血液中吸收相半衰期0.94 h,達(dá)峰時間3.38 h,達(dá)峰質(zhì)量濃度為18.41 μg/mL.可見相同條件下，不同磺胺類藥物在羅非魚體內(nèi)吸收和代謝不同.磺胺嘧啶吸收和消除慢于磺胺甲唑，推斷這與藥物特性有關(guān).本研究中，23 ℃條件下磺胺嘧啶的達(dá)峰時間為12.22 h，峰質(zhì)量濃度為19.60 μg/mL，吸收半衰期為5.27 h，消除半衰期為17.89 h；林麗聰?shù)萚32]報道的磺胺嘧啶在歐洲鰻鱺體內(nèi)的藥動學(xué)研究顯示，在(25±1) ℃水溫條件下,以300 mg/kg的單劑量給歐洲鰻鱺混飼口灌磺胺嘧啶后，吸收半衰期為3.84 h,消除半衰期為46.21 h,達(dá)峰時間為15.76 h,峰質(zhì)量濃度為25.02 mg/kg.由此可見,溫度差異不大的條件下，給藥磺胺嘧啶后,藥物在鰻鱺中的吸收半衰期、消除半衰期都較在羅非魚體內(nèi)長.這與魚類種屬不同有關(guān).這說明磺胺類藥物在不同魚體內(nèi)的代謝情況是不同的.因此，必須深入開展相關(guān)藥物在不同魚體的研究工作，以指導(dǎo)水產(chǎn)養(yǎng)殖合理用藥,保證人體健康.

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【責(zé)任編輯柴 焰】

PharmacokineticofcompoundsulfadiazineinOreochromisniloticusatdifferenttemperatures

XIAO He1,2, WANG Weili1, JIANG Lan1, JU Jing1,2, LUO Li1, DENG Yuting1, TAN Aiping1

(1 Pearl River Fisheries Research Institute, Chinese Academy of Fishery Sciences/Key Laboratory of Fishery Drug Development, Ministry of Agriculture/Key Laboratory of Aquatic Animal Immune Technology, Guangdong Province, Guangzhou 510380, China; 2 College of Fisheries and Life Science, Shanghai Ocean University, Shanghai 201306, China)

【Objective】 To investigate the pharmacokinetics and changes of sulfadiazine and trimethoprim in the blood ofOreochromisniloticusat different water temperatures.【Method】 Compound sulfadiazine which contained two composition of sulfadiazine and trimethoprim was orally administered toO.niloticusat a single dosage of 120 mg/kg at 18,23,28 and 33 ℃.The concentration of sulfadiazine and trimethoprim inO.niloticusplasma was determined by HPLC method.【Result and conclusion】 Results showed that higher peak plasma concentration(Cmax) of sulfadiazine was 12.41,19.60, 22.48 and 30.78 μg/mL at 18, 23, 28 and 33 ℃，theCmaxof trimethoprim was 1.22, 2.06, 2.44 and 2.70 μg/mL respectively，and a higher peak plasma concentration was found at a higher temperature.The elimination(t1/2 ke) of sulfadiazine was 18.22, 17.89, 16.90 and 12.99 h at 18, 23, 28 and 33 ℃；t1/2 keof trimethoprim was 16.39, 7.08, 5.99 and 4.04 h respectively.Fast elimination of trimethoprim and sulfadiazine was observed at a higher temperature inO.niloticus.Concentration ratios of sulfadiazine/trimethoprim were 9.57∶1-11.01∶1, 6.30∶1-9.36∶1,5.40∶1-10.39∶1 and 4.20∶1-20.64∶1 within 10 h after administration at the synergistic activity ratios ranging of 1∶1-40∶1.The results show that the temperature can significantly affect the absorption and elimination of the drugs inO.niloticus, improving the maximum plasma concentration.It also speeds up the elimination of the drugs, but has little effect on the ratio of compound sulfadiazine.

temperature;plasma concentration;compound sulfadiazine; pharmacokinetics;Oreochromisniloticus

2014- 02- 21優(yōu)先出版時間2014-09-30

優(yōu)先出版網(wǎng)址：http:∥www.cnki.net/kcms/detail/44.1110.S.20141003.1251.023.html

肖 賀(1986—)，男，碩士研究生，E-mail：xiaohe7818@163.com；通信作者: 姜 蘭(1965—)，女，研究員，碩士，E-mail：fanjianglan@hotmail.com

公益性行業(yè)(農(nóng)業(yè))科研專項(201203085)；廣東省魚病防治專項資金(2012年)

肖 賀， 王偉利， 姜 蘭，等.不同溫度下復(fù)方磺胺嘧啶在羅非魚體內(nèi)的藥代動力學(xué)比較[J].華南農(nóng)業(yè)大學(xué)學(xué)報，2014,35(6):13- 18.

S917.4

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1001- 411X(2014)06- 0013- 06