新型手性路易斯堿的合成及其在手性脂肪胺制備中的應(yīng)用*

張永紅，袁偉成，張曉梅

(1.中國科學(xué)院 成都有機(jī)化學(xué)研究所，四川 成都 610041；2.中國科學(xué)院大學(xué),北京 100049)

·研究簡報·

新型手性路易斯堿的合成及其在手性脂肪胺制備中的應(yīng)用*

張永紅1,2，袁偉成1，張曉梅1

(1.中國科學(xué)院 成都有機(jī)化學(xué)研究所，四川 成都 610041；2.中國科學(xué)院大學(xué),北京 100049)

以氯霉胺為原料，經(jīng)兩步縮合反應(yīng)合成了一個新型手性路易斯堿——N-[(4S,5S)-4-(4-硝基苯基)-2-十一烷基-1,3-二噁烷烴-5-基]吡啶甲酰胺(3);以三氯硅烷為氫源,3為催化劑，2-十三烷酮與芳香胺原位生成的脂肪亞胺經(jīng)氫化硅烷化反應(yīng)合成了兩個手性脂肪胺，收率高達(dá)95%，對映選擇性最高為16%,其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR和13C NMR確證。結(jié)果表明：在該反應(yīng)中，3具有較佳的催化活性，但立體選擇性不佳。

手性路易斯堿；硅氫化；脂肪胺；合成；催化活性

手性胺是一類非常重要的化合物，尤其是手性脂肪胺在精細(xì)化學(xué)品、農(nóng)藥、醫(yī)藥等領(lǐng)域是一種常見的功能基團(tuán)[1],其合成研究一直是有機(jī)化學(xué)和藥物化學(xué)研究的熱點(diǎn)。近年來，對于手性芳香胺的制備方法報道較多，而對于手性脂肪胺的合成方法報道則較少。張緒穆研究小組[2]利用金屬銥和膦配體DuanPhos催化不飽和烯酰胺經(jīng)氫化還原反應(yīng)，僅制得少量脂肪酰胺，而主要產(chǎn)物則是不飽和酰胺；肖建梁小組[3]以金屬銥、手性二胺和環(huán)戊二烯的絡(luò)合物與磷酸共同催化脂肪亞胺的不對稱氫化還原反應(yīng)，高收率、高對映選擇性的合成了烷基鏈小于或等于七個碳的脂肪胺；Takahiko Akiyama小組[4]以二氫苯并噻唑作為氫源，用手性磷酸催化還原脂肪亞胺，也能以很好的結(jié)果獲得脂肪胺。

基于本課題組在不對稱氫化硅烷化反應(yīng)領(lǐng)域的研究經(jīng)驗[5-9]，我們設(shè)想對現(xiàn)有的手性路易斯堿催化劑進(jìn)行修飾、改造[7]，將長烷基鏈修飾在催化劑上，并將其用于催化長鏈脂肪亞胺的不對稱氫化硅烷化反應(yīng)，以期獲得手性的長鏈脂肪胺化合物。我們設(shè)想的反應(yīng)過渡態(tài)為：催化劑的烷基鏈和脂肪亞胺的烷基鏈通過疏水作用以及催化劑上的苯環(huán)和亞胺上的苯環(huán)通過π-π堆積作用用于穩(wěn)定過渡態(tài)，而催化劑的吡啶甲酰胺基團(tuán)通過與亞胺形成氫鍵用于活化亞胺。

氯霉胺(1)是工業(yè)上合成氯霉素的關(guān)鍵中間體，該原料廉價易得，且含有多個官能團(tuán)。本文以1為原料，經(jīng)兩步縮合反應(yīng)合成了一個修飾有長烷基鏈的新型手性路易斯堿——N-[(4S,5S)-4-(4-硝基苯基)-2-十一烷基-1,3-二噁烷烴-5-基]吡啶甲酰胺(3);以三氯硅烷為氫源,3為催化劑，2-十三烷酮(4)與芳香胺(5a和5b)原位生成的脂肪亞胺經(jīng)氫化硅烷化反應(yīng)合成了兩個手性脂肪胺(6a和6b,Scheme 1)，收率95%，對映選擇性最高為16%,其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR和13C NMR確證。

1 實驗部分

1．1 儀器與試劑

Bruker-300型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo))；LC-20AT/SPD-20A型高效液相色譜儀[i-PrOH/hexane=1/99,flow rate：0.5mL·min-1,λ=254nm，手性柱Chiralcel OD，Daicel Chemical Industries；OJ柱，北京分水公司]。

硅膠H，青島海洋化工有限公司；其余所用試劑均為分析純，其中溶劑或試劑按標(biāo)準(zhǔn)方法干燥及純化處理。

1．2 合成

(1)3的合成

在500mL圓底燒瓶中加入吡啶甲酸3.69g(30mmol)，NEt38.3mL(60mmol)和THF 100mL，冰水浴冷卻，攪拌下緩慢滴加氯乙酸乙酯2.9mL(30mmol)的THF(20mL)溶液，滴畢，反應(yīng)1h。緩慢滴加16.24g(30mmol)的THF(150mL)溶液，滴畢，反應(yīng)1h；室溫反應(yīng)過夜。加水淬滅反應(yīng)，減壓蒸出THF，用EtOAc(3×100mL)萃取，合并有機(jī)相，依次用飽和食鹽水洗滌，無水Na2SO4干燥，減壓蒸出溶劑后用甲醇重結(jié)晶得白色固體2，收率66%。

在50mL圓底燒瓶中依次加入20.7g(2.2mmol)，月桂醛0.4g(4.4mmol)，THF 30mL和BF3·Et2O 3mL，攪拌下于50℃反應(yīng)5h。加入NEt3淬滅反應(yīng)，用硅藻土過濾，濾液濃縮后經(jīng)硅膠柱層析[洗脫劑：A=V(PE)∶V(EA)=3∶1]純化得白色固體3，收率41%；1H NMRδ：0.87(t,J=6.3Hz,3H),1.25(s,16H),1.43～1.48(m,2H),1.72～1.79(m,2H),3.76～3.84(m,1H),4.23～4.32(m,2H),4.75～4.80(m,2H),7.40～7.44(m,1H),7.60(d,J=8.7Hz,2H),7.81～7.89(m,2H),8.01(d,J=7.8Hz,1H),8.13(d,J=8.7Hz,2H),8.49～8.51(m,1H)；13C NMRδ：14.1,22.6,23.9,29.3,29.41,29.45,29.51,29.58,29.6,31.9,34.5,48.5,69.1,81.1,102.5,122.3,123.5,126.6,128.0,137.5,145.4,147.7,148.0,148.7,163.8。

(2)6的合成通法

向干燥反應(yīng)管中依次加入活化的4?分子篩100mg，5a或5b0.3mmol，439.6mg(0.2mmol)及39.9mg(0.02mmol)，抽真空置換為氮?dú)鈿夥?，攪拌下加入環(huán)己烷1.5mL，于0℃緩慢加入三氯硅烷(HSiCl3)108mg(0.8mmol)的環(huán)己烷(0.5mL)溶液，反應(yīng)3d。用飽和碳酸氫鈉溶液淬滅反應(yīng)，用硅藻土過濾，濾餅用乙酸乙酯洗滌，合并濾液和洗液，用無水硫酸鈉干燥，減壓蒸出溶劑后經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑：A=50∶1～100∶1)純化得6a或6b。

N-(十三烷-2-基)苯胺(6a): 無色油狀液體,收率95%,16%ee(HPLC，Chiralcel OD-H柱，tminor=9.8min,tmajor=10.4min)；1H NMRδ：0.87(t,J=6.8Hz,3H),1.25(s,18H),2.12(s,3H),2.40(t,J=7.5Hz,2H),3.40～3.46(m,2H),6.54～6.65(m,3H),7.11～7.16(m,2H)；13C NMRδ：14.0,20.7,22.6,23.8,26.1,29.1,29.3,29.4,29.5,29.6,29.7,31.8,37.1,43.7,48.3,112.9,116.6,129.1147.6。

4-甲氧基-N-(十三烷-2-基)苯胺(6b): 無色油狀液體,收率77%,9%ee(HPLC，Chiralcel OJ-H柱,tminor=9.9min,tmajor=11.4min)；1H NMRδ：0.86～0.90(m,3H),1.25(s,18H),2.12(s,3H),2.41(t,J=6.3Hz,2H),3.34～3.36(m,1H),3.74(s,3H),4.10(s,1H),6.55(d,J=8.2Hz,2H),6.76(d,J=8.2Hz,2H)；13C NMRδ：14.1,19.1,20.8,22.7,23.8,26.1,29.1,29.3,29.4,29.6,29.7,29.8,31.9,37.2,43.8,49.5,55.8,71.8,114.6,114.9,141.9,151.7。

2 結(jié)果與討論

由于脂肪族亞胺很不穩(wěn)定，在一般條件下很難制得。因此，本文采用在分子篩的活化下，利用長鏈脂肪酮和胺反應(yīng)原位生成長鏈脂肪亞胺，以自制的手性路易斯堿3催化其氫化硅烷化反應(yīng)合成長鏈脂肪胺6。該方法不但可以避免合成不穩(wěn)定的脂肪亞胺，也能因為這種接力反應(yīng)促使反應(yīng)向產(chǎn)物方向進(jìn)行，且可保證催化劑和底物的比例始終處于較高狀態(tài)。

以3為催化劑合成手性脂肪胺的反應(yīng)收率較高，但對映選擇性很低。通過篩選反應(yīng)溶劑及其它反應(yīng)條件，也沒能獲得更高的對映選擇性?？赡艿脑蚴牵呋瘎┖头磻?yīng)底物之間的相互非共價鍵作用力太弱或參與手性識別的功能基團(tuán)之間的距離太遠(yuǎn)，也有可能是底物跟催化劑之間沒有太大的位阻作用的原因。

3 結(jié)論

采用自制的手性路易斯堿催化的一鍋法硅氫化還原脂肪亞胺合成手性脂肪胺。該方法操作簡單、反應(yīng)條件溫和、產(chǎn)物收率高。雖然對映選擇性較低，但也為脂肪胺類化合物的制備提供一種可供參考的方法。

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SynthesisofaNovelChiralLewisBaseandItsApplicationinPreparationofChiralAliphaticAmines

ZHANG Yong-hong1,2, YUAN Wei-cheng1, ZHANG Xiao-mei1

(1.Chengdu Institute of Organic Chemistry,Chinese Academy of Sciences,Chengdu 610041,China;2.University of Chinese Academy of Sciences,Beijing 100049,China)

A novel Lewis base catalyst bearing long alkyl chain group,N-[(4S,5S)-4-(4-nitrophenyl)-2-undecyl-1,3-dioxan-5-yl]picolinamide(3),was synthesized by a two-step condensation reaction using (1S,2S)-2-amino-1-(4-nitrophenyl)propane-1,3-diol as the starting material.Two chiral aliphatic amines were obtained by hydrosilylation of aliphatic imines generated in situ catalyzed by 3under mild condition using trichlorosilane as the reducing agent.The yield was up to 95% and enantioselectivity was only 16%.The structures were confirmed by1H NMR and13C NMR.The results showed that 3exhibit high catalytic activity,but low stereoselectivity.

chiral Lewis base;hydrosilylation;aliphatic amine;synthesis;catalytic activity

2014-03-26

四川省青年科技基金資助項目

張永紅(1985-),男，漢族，甘肅岷縣人，博士研究生，主要從事不對稱有機(jī)合成的研究。

張曉梅，研究員，博士生導(dǎo)師，E-mail: xmzhang@cioc.ac.cn；袁偉成，研究員，博士生導(dǎo)師，E-mail: yuanwc@cioc.ac.cn

O625.6；O621.3

A

1005-1511(2014)05-0676-03