八氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2-碳酸叔丁酯的合成*

朱思蘭,朱 晶，張偉萍,陳 程，史海健

(南京工業(yè)大學(xué) 化學(xué)化工學(xué)院,江蘇 南京 210009)

·研究簡(jiǎn)報(bào)·

八氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2-碳酸叔丁酯的合成*

朱思蘭,朱 晶，張偉萍,陳 程，史海健

(南京工業(yè)大學(xué) 化學(xué)化工學(xué)院,江蘇 南京 210009)

建立了一種構(gòu)建八氫吡咯并[3,4-c]吡咯烷類化合物母體雙環(huán)結(jié)構(gòu)的快速有效方法。以芐胺為原料，與氯甲基三甲基硅烷反應(yīng)制得仲胺化合物(2)；2與甲醇和甲醛反應(yīng)得亞甲胺葉立德前體化合物(3)；在三氟乙酸的誘導(dǎo)作用下，3與馬來酰亞胺經(jīng)1,3-偶極環(huán)加成反應(yīng)得順式加成產(chǎn)物(4)；4經(jīng)氫化鋁鋰還原得5-芐基八氫吡咯并[3,4-c]吡咯(5)；5經(jīng)Boc保護(hù)氨基后用氫氧化鈀碳催化加氫脫芐合成了八氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2-碳酸叔丁酯，總收率35%，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR,IR和MS確證。

八氫吡咯并[3,4-c]吡咯；亞甲胺葉立德；環(huán)加成；合成

八氫吡咯并[3,4-c]吡咯烷類化合物(Ⅰ,Chart 1)是良好的α4β2和α7nAChR子類型激動(dòng)劑。只需簡(jiǎn)單改變母體雙環(huán)結(jié)構(gòu)Ⅰ的取代基R1和R2，就會(huì)對(duì)不同的受體子類型產(chǎn)生高選擇性[1-3]。同時(shí)，也有文獻(xiàn)報(bào)道一些基于Ⅰ的衍生物根據(jù)其功能不同被用于各種醫(yī)學(xué)試驗(yàn)中，比如作為偏頭痛藥、抗菌素、羥色胺再攝取抑制劑、凝血酶抑制劑、抗焦慮藥等[4]。由于Ⅰ的雙環(huán)結(jié)構(gòu)具有剛性特征，且易于在N上引入各種官能團(tuán)以滿足不同的研究需要，因此其在藥物設(shè)計(jì)中是非常有用的母體骨架，廣泛存在于天然生物堿中，具有重要的研究?jī)r(jià)值。

利用亞甲胺葉立德(C=N+-C-)與親偶極體的1,3-偶極環(huán)加成是構(gòu)建吡咯環(huán)結(jié)構(gòu)的直接快速方法。構(gòu)建該雙環(huán)骨架的主要方法有Padwa研究組[5-6]利用氟化銀、氟化鋰為誘導(dǎo)試劑及Fray研究組[7]以TFA為誘導(dǎo)試劑等。

本文設(shè)計(jì)了一種合成八氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸叔丁酯的快速有效方法。以芐胺(1)為原料，與氯甲基三甲基硅烷反應(yīng)制得仲胺化合物N-[(三甲基硅基)甲基]芐胺(2)；2與甲醇和甲醛反應(yīng)得亞甲胺葉立德前體化合物——N-芐基-N-(甲氧基甲基)-N-[(三甲基硅基)甲基]胺(3)；在TFA的誘導(dǎo)作用下，3與馬來酰亞胺經(jīng)1,3-偶極環(huán)加成反應(yīng)制得順式加成產(chǎn)物5-芐基八氫吡咯并[3,4-c]吡咯-1,3-二酮(4)；4經(jīng)氫化鋁鋰還原得5-芐基八氫吡咯并[3,4-c]吡咯(5)；5經(jīng)Boc保護(hù)氨基后用氫氧化鈀碳催化加氫脫芐合成了八氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2-碳酸叔丁酯(7,Scheme 1)，總收率35%，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR,IR和MS確證。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1．1 儀器與試劑

X-4型數(shù)字顯微熔點(diǎn)儀(溫度未校正);ACF-300Bruker型和ACF-400Bruker型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo));Avatar-360型傅立葉紅外光譜儀(KBr壓片);Agilent1100型ZAB-HS質(zhì)譜儀。

所用試劑均為分析純或化學(xué)純。

1．2 合成

(1)2的合成

在反應(yīng)瓶中加入氯甲基三甲基硅烷12mL(86.08mmol)和118.81mL(172.17mmol)，攪拌下于160℃反應(yīng)5h(產(chǎn)生大量白色固體，TLC監(jiān)測(cè))。冷卻至室溫，過濾，濾餅用正己烷(3×50mL)洗滌，合并濾液和洗液，用水(2×50mL)洗滌，無水Na2SO4干燥，減壓蒸除溶劑得淡黃色油狀液體213.24g,收率79%;1H NMRδ：0.05(s,9H),2.08(s,2H),3.83(s,3H),7.23～7.35(m,5H)。

(2)3的合成

于0℃，在反應(yīng)瓶中加入37%甲醛6.45mL(87.50mmol)和甲醇3.54mL(87.50mmol)，攪拌使其呈均勻；緩慢滴加213.96g(72.20mmol)，滴畢，于0℃～5℃反應(yīng)1h;于10℃～15℃反應(yīng)3h(TLC監(jiān)測(cè))。加入K2CO38g，攪拌2h，傾出有機(jī)層，加入K2CO31g，攪拌15min，有機(jī)層傾出，殘余固體K2CO3用乙醚洗滌，合并有機(jī)層和洗液，用無水Na2SO4干燥，減壓蒸除溶劑得淡黃色油狀液體粗品，經(jīng)減壓蒸餾純化得無色油狀液體314.63g,收率85%;1H NMRδ：0.09(s,9H),2.23(s,2H),3.29(s,3H),3.80(s,2H),4.04(s,2H),7.26～7.36(m,5H)。

(3)4的合成

氮?dú)獗Ｗo(hù)，于0℃在反應(yīng)瓶中依次加入馬來酰亞胺0.98g(10.10mmol)和二氯甲烷23mL，攪拌使其溶解；加入TFA 0.08mL(1.08mmol)，緩慢滴加33.12g(13.14mmol)的二氯甲烷(15mL)溶液，滴畢，自然升至室溫，反應(yīng)16h(TLC監(jiān)測(cè))。減壓蒸除溶劑，殘余物用CH2Cl235mL溶解，用飽和NaHCO3溶液(2×10mL)洗滌，水相用CH2Cl2(2×15mL)萃取，合并有機(jī)相，依次用飽和食鹽水(15mL)洗滌，無水Na2SO4干燥，減壓蒸除溶劑得淡黃色蠟狀物42.25g,收率97%;1H NMRδ：2.32～2.43(m,2H),3.18(d,J=9.8Hz,2H),3.20～3.26(m,2H),3.59(s,2H),7.13～7.35(m,5H);IRν: 3435,1701,839,741,697cm-1。

(4)5的合成

氮?dú)獗Ｗo(hù)，于0℃在反應(yīng)瓶中依次加入LiAlH41.11g(29.31mmol)和THF 30mL，攪拌使其呈混懸液；緩慢滴加42.25g(9.77mmol)的THF(20mL)溶液，滴畢，于室溫反應(yīng)30min;回流反應(yīng)4h(TLC監(jiān)測(cè))。冷卻至0℃，依次緩慢滴加水2.5mL，15%NaOH溶液2.5mL和水7.5mL淬滅反應(yīng)，過濾，濾餅用乙酸乙酯(3×50mL)洗滌，合并濾液和洗液，減壓蒸除溶劑得淡黃色蠟狀物51.78g,收率90%；MSm/z(%): 203{[M+H]+,100}。

(5)5-芐基八氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2-碳酸叔丁酯(6)的合成

在反應(yīng)瓶中依次加入THF 20mL和51.78g(8.80mmol)，攪拌使其溶解；加入(Boc)2O 2.34g(10.70mmol)和飽和NaHCO3溶液4.3mL，于室溫反應(yīng)過夜(有氣體放出，不密閉，TLC監(jiān)測(cè))。加水(7mL)淬滅反應(yīng)，加入乙酸乙酯20mL，分液，水相用乙酸乙酯(2×15mL)萃取，合并有機(jī)相，用無水Na2SO4干燥，減壓蒸除溶劑得黃色油狀液體，經(jīng)硅膠快速柱層析[梯度洗脫劑：V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)=10∶1～1∶1]純化得淡黃色油狀液體61.63g，收率61%;1H NMRδ：1.39(s,9H),2.25～2.36(m,2H),2.56～2.59(m,2H),2.64～2.76(m,2H),3.07～3.25(m,2H),3.37～3.48(m,2H),3.50(s,2H),7.15～7.23(m,5H)；MSm/z(%): 303{[M+H]+,100}。

(6)7的合成

在10mL單口瓶中依次加入6140mg(0.46mmol)，10%Pd(OH)2/C 140mg和乙醇7mL，充氮?dú)?遍，通氫氣，攪拌下于室溫(常壓)反應(yīng)過夜。硅藻土助濾，濾餅用甲醇(2×15mL)洗滌，合并濾液和洗液，減壓蒸除溶劑得無色油狀液體795mg,收率97%;1H NMRδ：1.46(s,9H),2.65～2.68(dd,J=15.2Hz,3.6Hz,2H),2.83～2.84(m,2H),3.08～3.10(m,2H),3.20～3.23(dd,J=14.8Hz,3.4Hz,2H),3.52～3.55(m,2H)；MSm/z(%): 213{[M+H]+,100}。

2 結(jié)果與討論

2.1 合成與表征

1與氯甲基三甲基硅烷反應(yīng)得2，反應(yīng)機(jī)理為氯甲基三甲基硅烷中與氯相連的碳具有親電性，進(jìn)攻底物芐胺中帶有孤對(duì)電子的氮，脫除一分子HCl后形成2。

2用甲醇和甲醛處理得3，反應(yīng)機(jī)理為：甲醛分子中的羰基碳進(jìn)攻2中帶有孤對(duì)電子的氮，脫除氫氧根負(fù)離子后形成亞胺中間體，接著甲醇分子中帶有孤對(duì)電子的氧進(jìn)攻亞胺中間體中缺電子碳中心，脫除氫離子后生成3。

3與馬來酰亞胺經(jīng)1,3-偶極環(huán)加成反應(yīng)構(gòu)建雙環(huán)骨架，經(jīng)五元環(huán)過渡態(tài)，順式加成立體選擇得順式4。4經(jīng)LiAlH4還原得5，收率90%。

5的氨基保護(hù)反應(yīng)，使用(Boc)2O引入Boc保護(hù)氨基，定量獲得6。

用氫氧化鈀碳催化加氫對(duì)6進(jìn)行脫芐反應(yīng)，于室溫、常壓下合成7，收率97%。

7的1H NMR分析表明，與6相比，低場(chǎng)苯環(huán)上5個(gè)氫及與苯環(huán)相連的亞甲基上兩個(gè)氫質(zhì)子信號(hào)消失，說明成功脫除芐基；δ2.66處的dd峰為7-位和8-位的兩個(gè)氫質(zhì)子，高場(chǎng)δ1.46處的單峰歸屬叔丁氧羰基中三個(gè)甲基上的9個(gè)氫質(zhì)子；其余氫的個(gè)數(shù)和吸收峰位置均與7結(jié)構(gòu)匹配，且與文獻(xiàn)值[8]相吻合。

3 結(jié)論

以芐胺為起始原料原料，經(jīng)兩步反應(yīng)合成亞甲胺葉立德前體化合物(3)；在TFA的誘導(dǎo)作用下，3與馬來酰亞胺經(jīng)1,3-偶極環(huán)加成一步構(gòu)建雙環(huán)骨架，得順式加成產(chǎn)物；經(jīng)LiAlH4還原酰亞胺到胺，再用二碳酸二叔丁酯對(duì)氨基進(jìn)行Boc保護(hù)，最后脫除芐基即得目標(biāo)產(chǎn)物八氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2-碳酸叔丁酯，采用氫氧化鈀碳催化加氫脫芐的方法，總收率35%。

該合成路線新穎實(shí)用、簡(jiǎn)便易行，是構(gòu)建八氫吡咯并[3,4-c]吡咯烷類化合物母體雙環(huán)結(jié)構(gòu)的快速有效方法，為相關(guān)藥物的研發(fā)打下了基礎(chǔ)。

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SynthesisofOctahydropyrrolo-[3,4-c]pyrrole-2-carboxylicAcidTert-butylEster

ZHU Si-lan, ZHU Jing, ZHANG Wei-ping, CHEN Cheng, SHI Hai-jian

(College of Chemistry and Chemical Engineering,Nanjing Tech University,Nanjing 210009,China)

A simple and effective method to construct the bicyclic structure of octahydropyrrolo[3,4-c]pyrroles was developed.The secondary amine(2)was prepared by the reaction of benzylamine with chloromethyltrimethylsilane.The azomethine ylide precursor compound(3)was synthesized by the reaction of2with formaldehyde and methanol.In the presence of trifluoroacetic acid,the bicyclic skeleton was built by 1,3-dipolar cycloaddition reaction of3with maleimide to afford 5-benzyloctahydropyrrolo[3,4-c]pyrrole-1,3-dione(4).4was reduced by LiAlH4and then the amino group was protected by Boc.At last,octahydropyrrolo-[3,4-c]pyrrole-2-carboxylic acid tert-butyl ester in overall yield of 35% was obtainted by debenzylation using Pd(OH)2/C as the catalyst.The structures were confirmed by1H NMR，IR and MS.

octahydropyrrolo[3,4-c]pyrrole;azomethine ylide;cycloaddition;synthesis

2013-06-13；

2014-05-28

朱思蘭(1988-),女,漢族,浙江金華人,碩士研究生,主要從事有機(jī)化學(xué)及藥物合成的研究。

史海健,教授,碩士生導(dǎo)師,E-mail: shihj@njtech.edu.cn

O626；O621.3

A

1005-1511(2014)05-0664-04