兩個天然查爾酮苷的全合成*

馮 堯，楊金會，郭冬冬，左武標(biāo)，馬曉琴

(寧夏大學(xué) 省部共建天然氣轉(zhuǎn)化國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室培育基地，寧夏 銀川 750021)

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兩個天然查爾酮苷的全合成*

馮 堯，楊金會，郭冬冬，左武標(biāo)，馬曉琴

(寧夏大學(xué) 省部共建天然氣轉(zhuǎn)化國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室培育基地，寧夏 銀川 750021)

以香草酮和對羥基苯甲醛為原料，經(jīng)酚羥基保護(hù)、羥醛縮合、相轉(zhuǎn)移催化法接糖、去保護(hù)基等反應(yīng)合成了兩個天然查爾酮苷——4′-O-β-D-喃葡萄基-3′-甲氧基-4-甲氧基-查爾酮和4′-O-β-D-喃葡萄基-3′-甲氧基-4-羥基-查爾酮，總收率分別為17.2%和20.8%，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR,13C NMR和HR-MS確證。在脫保護(hù)基反應(yīng)中，首次提出了NH4Cl脫除MOM保護(hù)基的新方法。

查爾酮苷；MOM;THP；全合成

黃酮苷類化合物具有廣泛的藥理活性[1-3]，如抗氧化、抗菌、抗病毒等，許多黃酮苷類已作為治療心血管疾病的藥物[4]，因此黃酮苷的合成已成為人們關(guān)注的熱點(diǎn)。

天然黃酮苷在植物中含量很少，而查爾酮苷的化學(xué)合成非常罕見。4′-O-β-D-喃葡萄基-3′-甲氧基-4-甲氧基-查爾酮(Ⅰ)和4′-O-β-D-喃葡萄基-3′-甲氧基-4-羥基-查爾酮(Ⅱ)是由Tomohiro Itoh等[5]從蕪菁(BrassicarapaL.‘hidabeni’,turnip)中分離到的查爾酮苷。據(jù)報(bào)道Ⅰ和Ⅱ?qū)Υ笫竽I上腺嗜鉻細(xì)胞瘤細(xì)胞[6]和正常膠質(zhì)細(xì)胞[7]具有一定抑制活性。因此對Ⅰ和Ⅱ進(jìn)行全合成研究具有一定的理論意義及潛在的藥用前景。

基于本課題組[8-10]對黃酮類化合物的全合成研究基礎(chǔ)，本文設(shè)計(jì)并完成了Ⅰ和Ⅱ的全合成。以對羥基苯甲醛(1)和香草酮(3)為原料，經(jīng)酚羥基保護(hù)、羥醛縮合、相轉(zhuǎn)移催化法接糖、去保護(hù)基等反應(yīng)合成了Ⅰ和Ⅱ(Scheme 1)，總收率分別為17.2%和20.8%,其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR,13C NMR和HR-MS確證。在脫保護(hù)反應(yīng)中，首次提出了用NH4Cl脫除MOM保護(hù)基的新方法。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1．1 儀器與試劑

Bruker AM-400MHz型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo))；FT-IR-8430S型紅外光譜儀(KBr壓片);Thermo Orbitrap Elite型質(zhì)譜儀。

2a～2c[12-13]和乙酰溴帶葡萄糖(5)[11]按文獻(xiàn)方法合成；柱層析用硅膠(200目～300目)和GF254，青島海洋化工廠；其余所用試劑均為分析純。

1.2 合成

(1)4a～4c的合成(以4a為例)

在反應(yīng)瓶中依次加入3552.8mg(3.33mmol)，2a453mg(3.33mmol)和乙醇8mL，攪拌使其溶解；冰水浴冷卻至0℃，攪拌下緩慢滴加0℃氫氧化鉀5.994g(166.5mmol)的水(5mL)和乙醇(6mL)溶液,滴畢，氮?dú)獗Ｗo(hù)反應(yīng)1h。自然升至室溫，于室溫反應(yīng)24h。倒入冰水中，用3mol·L-1鹽酸調(diào)至pH<3，用乙酸乙酯(3×20mL)萃取,合并有機(jī)相，用無水硫酸鈉干燥，濃縮后經(jīng)硅膠柱層析[梯度洗脫劑：V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)=20∶1～10∶1]純化得黃色固體4a576.52mg。

用類似方法合成黃色固體4b和4c。

4′-羥基-3′，4-二甲氧基-查爾酮(4a)：產(chǎn)率51.0%；1H NMRδ: 7.79(d,J=15.6Hz,1H,β-H),7.66(d,J=2.0Hz,1H,ArH),7.64(s,1H,ArH),7.61(dd,J=2.0Hz,6.8Hz,2H,ArH),7.44(d,J=15.6Hz,1H,α-H),7.00(d,J=2.4Hz,ArH),6.94(dd,J=2.0Hz,6.8Hz,2H,ArH),3.99(s,3H,CH3),3.88(s,3H,CH3)。

4′-羥基-3′-4-二甲氧甲氧基-查爾酮(4b)：產(chǎn)率82%；1H NMRδ: 7.77(d,J=15.6Hz,1H,β-H),7.63(d,J=8.0Hz,1H,ArH),7.61(d,J=1.6Hz,1H,ArH),7.57(dd,J=1.6Hz,8.4Hz,ArH),7.44(d,J=15.6Hz,1H,α-H),7.04(dd,J=1.8Hz,7.0Hz,2H,ArH),6.98(d,J=8.0Hz,1H,ArH),5.19(s,2H,OCH2O),3.90(s,3H,CH3),3.47(s,3H,CH3)。

4′-羥基-3′-甲氧基-4-四氫吡喃基查爾酮(4c)：產(chǎn)率63%；1H NMRδ: 7.77(d,J=15.6Hz,1H,β-H),7.64(d,J=2.0Hz,1H,ArH),7.62(dd,J=2.0Hz,3.2Hz,2H,ArH),7.44(d,J=15.6Hz,1H,α-H),7.06(d,J=8.8Hz,2H,ArH),6.98(d,J=8.0Hz,1H,ArH),5.47(t,J=3.0Hz,1H,CH),3.91(s,3H,OCH3),3.86(d,J=1.6Hz,1H,CH),3.62(m,1H,CH),1.90～2.09(m,1H,CH),1.83～1.87(m,2H,CH2),1.52～1.70(m,3H)。

(2)6a～6c的合成(以6a為例)

在圓底燒瓶中加入無水K2CO32.71g(19.6mmol)，DMF 35mL和丙酮15mL，攪拌下依次加入4a278mg(0.88mmol)，催化量四丁基溴化銨(TBAB)和5761.2mg(2.2mmol)，于室溫反應(yīng)13h。旋蒸除去丙酮，殘余物用乙酸乙酯(3×40mL)萃取，合并有機(jī)相，依次用水(2×5mL)和飽和食鹽水(2×5mL)洗滌，無水硫酸鎂干燥，旋蒸脫溶后經(jīng)硅膠柱層析[洗脫劑：A=V(二氯甲烷)∶V(甲醇)=20∶1]純化得黃色固體6a209mg。

用類似方法合成黃色固體6b和6c。

4′-O-(2,3,4,6-四乙?；?β-D-吡喃葡萄糖基)-3′-4-二甲氧基-查爾酮(6a)：產(chǎn)率38.6%；1H NMRδ: 7.79(d,J=15.6Hz,1H,β-H),7.61～7.54(m,4H,ArH),7.38(d,J=15.6Hz,1H,α-H),7.16(d,J=8.4Hz,1H,ArH),6.93(d,J=8.8Hz,1H,ArH),5.31(dd,J=1.0Hz,3.2Hz,1H,6″-H),5.30(dd,J=0.8Hz,3.2Hz,1H,6″-H),5.18(m,1H,1″-H),5.09(m,1H,5″-H),4.26(dd,J=5.0Hz,12.4Hz,1H,3″-H),4.18(dd,J=2.4Hz,12.4Hz,1H,4″-H),3.89(s,3H,OCH3),3.86(s,3H,OCH3),3.77(m,1H,2″-H),2.07(s,6H,OCH3),2.03(s,6H,OCH3)；HR-MSm/z: Calcd for C31H34O13{[M+H]+}637.1892,found 637.1390。

4′-O-(2,3,4,6-四乙?；?β-D-吡喃葡萄糖基)-3′-4-二甲氧甲氧基查爾酮(6b): 產(chǎn)率35.3%；1H NMRδ: 7.74(d,J=15.6Hz,1H,β-H),7.55(d,J=7.6Hz,2H,ArH),7.53(d,J=8.0Hz,2H,ArH),7.37(d,J=15.6Hz,1H,α-H),7.14(d,J=8.4Hz,1H,ArH),7.03(d,J=8.4Hz,2H,ArH),5.29(dd,J=1.8Hz,3.0Hz,1H,6″-H),5.27(dd,J=3.2Hz,9.2Hz,1H,6″-H),5.15(s,2H,CH2),5.17～5.12(m,1H,1″-H),5.05(dd,J=1.0Hz,3.4Hz,1H,5′-H),4.25(dd,J=5.0Hz,12.2Hz,1H,3″-H),4.15(dd,J=2.2Hz,12.2Hz,4″-H),3.91(s,3H,CH3),3.83～3.79(m,1H,2″-H),3.44(s,3H,CH3),2.05(s,6H,OCH3),2.00(s,6H,OCH3)；HR-MSm/z: Calcd for C32H36O14{[M+H]+}667.1997,found 667.1663。

4′-O-(2,3,4,6-四乙?；?β-D-吡喃葡萄糖基)-3′-甲氧基-4-四氫吡喃基-查爾酮(6c): 產(chǎn)率52.9%；1H NMRδ: 7.73(d,J=15.6Hz,1H,β-H),7.53(d,J=7.6Hz,2H,ArH),7.51(s,2H,ArH),7.37(d,J=15.6Hz,1H,α-H),7.14(d,J=8.8Hz,1H,ArH),7.03(d,J=8.4Hz,2H,ArH),7.29(dd,J=1.9Hz,3.0Hz,1H,6″-H),7.26(d,J=2.8Hz,1H,6″-H),5.29(dd,J=1.8Hz,3.0Hz,6″-H),5.17(s,2H,OCH2O),5.13(t,J=2.5Hz,1H,1″-H),5.06(dd,J=1.0Hz,3.2Hz,1H,5″-H),4.25(dd,J=5.0Hz,12.2Hz,1H,3″-H),4.15(dd,J=2.2Hz,12.2Hz,1H,4″-H),3.86(s,3H,OCH3),3.83～3.80(m,1H,2″-H),3.44(s,3H,OCH3),2.04(s,6H,COCH3),2.00(s,6H,COCH3)；HR-MSm/z: Calcd for C35H40O14{[M+H]+}707.2310,found 707.2305。

(3)Ⅰ的合成

在圓底燒瓶中加入6a15mg(0.024mmol)和甲醇5mL，攪拌下滴加NH3·H2O 1.5mL，滴畢，于室溫反應(yīng)30min。旋蒸除溶后經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑：A=5∶1)純化得黃色粉末Ⅰ 10mg，產(chǎn)率92%；1H NMR(MeOD)δ: 7.77(dd,J=2.0Hz,8.8Hz,1H,6′-H),7.72(d,J=15.6Hz,1H,β-H),7.71(dd,J=2.0Hz,7.2Hz,2H,2,6-H),7.62(d,J=2.0Hz,1H,2′-H),7.64(d,J=15.6Hz,1H,α-H),7.27(d,J=8.4Hz,1H,5′-H),6.99(dd,J=1.8Hz,6.8Hz,2H,3,5-H),5.07(d,J=7.6Hz,1H,1″-H),3.94(s,3H,OCH3),3.88(d,J=2.0Hz,6″-H),3.89(s,3H,OCH3),3.74(d,J=14.8Hz,1H,6″-H),3.54(t,J=6.8Hz,1H,2″-H),3.48～3.50(m,2H,3″，5″-H),3.42(t,J=8.8Hz,1H,4″-H);13C NMR(MeOD)δ: 188.8,161.5,150.3,148.8,143.9,132.0,130.6,129.7,127.0,122.3,118.1,114.2,113.5,112.7,111.1,110.8,99.9,76.4,75.9,72.8,69.3,60.5,54.7,54.0；HR-MSm/z: Calcd for C32H35O14{[M+H]+}469.1469,found 469.1467。

(4)Ⅱ的合成

在圓底燒瓶中加入6b34mg(0.053mmol)和甲醇10mL，攪拌下滴加NH3·H2O 3mL，滴畢，反應(yīng)0.5h(TLC檢測)。緩慢滴加3mol·L-1鹽酸調(diào)至pH6，于70℃反應(yīng)1h。旋蒸除溶得黃色固體Ⅱ 17.7mg,產(chǎn)率77.3%；1H NMR(MeOD)δ: 7.77(dd,J=1.8Hz,6.6Hz,1H,6′-H),7.74(d,J=11.6Hz,1H,β-H),7.66(d,J=1.2Hz,1H,2′-H),7.63(d,J=6.0Hz,2H,2,6-H),7.60(d,J=15.6Hz,1H,α-H),7.27(d,J=8.4Hz,1H,5′-H),6.85(dd,J=1.4Hz,8.6Hz,2H,3，5-H),8.07(d,J=7.2Hz,1H,1″-H),3.94(s,3H,OCH3),3.91(dd,J=2.0Hz,12.0Hz,1H,6″-H),3.71(dd,J=5.3Hz,12.2Hz,1H,6″-H),3.54(t,J=7.6Hz,1H,2″-H),3.48～3.51(m,2H,3″,5″-H),3.42(t,J=8.4Hz,1H,4″-H);13C NMR(MeOD)δ: 189.0,159.7,151.3,150.3,148.6,47.3,144.4,143.8,132.1,129.9,129.8,129.7,125.9,125.8,123.0,122.2,117.4,115.0,114.2,113.9,110.9,110.4,99.9,76.4,75.9,72.8,69.3,60.5,54.7,28.8,20.1,18.6；HR-MSm/z: Calcd for C22H24O9{[M+H]+}455.1313,found 455.1310。

(5)4′-O-(2,3,4,6-四乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖基)-3′-甲氧基-4-羥基-查爾酮(Ⅲ)的合成[13]

在反應(yīng)瓶中依次加入6c110mg(0.16mmol)和甲醇10mL，攪拌使其溶解；加入催化量濃硫酸改性活性炭，于室溫反應(yīng)30min(TLC檢測)。過濾除去濃硫酸改性活性炭，濾液旋干溶劑后經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑：A=5∶1)純化得黃色固體Ⅲ 79mg，產(chǎn)率79.2%；1H NMRδ: 7.74(d,J=15.6Hz,1H,β-H),7.55(d,J=9.2Hz,4H,ArH),7.37(d,J=15.6Hz,1H,α-H),7.14(d,J=8.4Hz,1H,ArH),7.05(d,J=8.8Hz,2H,ArH),5.45(t,J=3.0Hz,1H,CH),5.29(dd,J=1.8Hz,2.8Hz,2H,6″-H),5.15(m,1H,1″-H),5.06(dd,J=1.2Hz,7.6Hz,1H,5″-H),4.24(d,J=4.8Hz,1H,3″-H),4.17(dd,J=2.4Hz,9.6Hz,1H,4″-H),3.86(s,3H,OCH3),3.84～3.79(m,2H,CH2),3.60～3.55(m,1H,CH),2.05(s,6H,COCH3),2.01(s,6H,COCH3),1.82～1.85(m,2H,CH2),1.50～1.70(m,3H)。

2 結(jié)果與討論

2.1 合成

(1)Ⅰ的合成

以對羥基苯甲醛為原料，與硫酸二甲酯在丙酮中反應(yīng)得2a;2a與3經(jīng)羥醛縮合得查爾酮4a；4a通過相轉(zhuǎn)移催化接糖的方法以38.6%的產(chǎn)率制得6a；6a在NH3·H2O作用下脫去乙?；芒瘛?/p>

(2)Ⅱ的合成

2011年Hirokazu Hara等[5]采用乙?；Ｗo(hù)酚羥基，Ag2CO3/pyridine接糖，最后脫去乙酰基的方法完成了Ⅱ的合成；2013年李苗苗等[12]采用芐基保護(hù)羥基，相轉(zhuǎn)移催化的方法接糖，最后脫去芐基以及乙酰基合成了Ⅱ。

本文分別采用MOM和THP兩種羥基保護(hù)基策略，用相轉(zhuǎn)移催化的方法接糖，最后脫去MOM/THP以及乙?；瓿闪刷虻暮铣?。

MOM保護(hù)羥基的合成路線：4b經(jīng)TBAB相轉(zhuǎn)移催化法接糖，然后一步脫除乙?；约癕OM保護(hù)基合成Ⅱ。值得一提的是6b在脫除保護(hù)基過程中，我們采用一鍋法操作同時脫除了Ac和MOM保護(hù)基，直接得到了目標(biāo)化合物Ⅱ。首先，用NH3·H2O脫去乙酰基，反應(yīng)結(jié)束后，滴加3mol·L-1鹽酸中和NH3·H2O至弱酸性(pH≈6)，于70℃反應(yīng)約1h，隨后蒸除去溶劑，分離出有機(jī)物，即為Ⅱ。該方法直接脫除乙?；约癕OM保護(hù)基，且最終產(chǎn)率較高(77.3%)。

我們還嘗試了用THP保護(hù)羥基合成Ⅱ。用相轉(zhuǎn)移催化法接糖時，有THP脫除產(chǎn)物6c和含有THP的化合物Ⅲ生成。這種方法接糖的產(chǎn)率較MOM、乙酰基、芐基等保護(hù)基高,總產(chǎn)率幾乎達(dá)100%。脫去THP時首先嘗試用蒙脫土K10，但未獲得產(chǎn)物。最后用硫酸改性活性炭以79.2%的產(chǎn)率脫去了THP[13]。Ⅲ脫去乙?；芒?。

2.2 脫去MOM的新方法

MOM保護(hù)基為較為穩(wěn)定的羥基保護(hù)基，需要鹽酸、對甲基苯磺酸等較強(qiáng)酸脫除，而這類強(qiáng)酸會破壞糖苷鍵。本文報(bào)道一種脫去MOM的新方法：采用強(qiáng)酸弱堿鹽NH4Cl在甲醇/水中加熱脫去MOM。并嘗試采用該方法對幾種化合物(Ar-MOM,Scheme 2)脫去MOM，發(fā)現(xiàn)NH4Cl均能較好的脫去MOM保護(hù)基，但反應(yīng)時間較長。脫去MOM保護(hù)基與溶液中H+的濃度有關(guān)，溶液中水的比例越大,NH4Cl的溶解度越大，H+的濃度越大，MOM保護(hù)基脫去越快。但一般有機(jī)物水溶性較差，影響溶液中H+的濃度，因此NH4Cl脫MOM的方法對于水溶性較好的化合物如糖類較為適合。

3 結(jié)論

采用溫和有效的方法完成了兩個查爾酮苷(Ⅰ和Ⅱ)的合成，為該類化合物的合成提供了參考。提出了脫去MOM的新方法，為有機(jī)合成中保護(hù)基的使用和脫去提供了新的思路。

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TotalSynthesisofTwoNaturalChalconeGlycosides

FENG Yao, YANG Jin-hui, GUO Dong-dong, ZUO Wu-biao, MA Xiao-qin

(State Key Laboratory Cultivation Base of Natural Gas Conversion,Ningxia University,Yinchuan 750021,China)

Two natural chalcone glycosides,4′-O-β-D-glucopyranosyl-3′,4-dimethoxychalcone and 4′-O-β-D-glucopyranosyl-4-hydroxy-3′-methoxychalcone,were synthesized by protection of phenolic hydroxyl group,aldol condensation,glycosylation under phase transfer catalytic condition and deprotection starting from acetovanillone,and the total yield were 17.2% and 20.8%.The structures were confirmed by1H NMR,13C NMR and HR-MS.A new method for removing MOM group with NH4Cl was also provided.

chalcone glycoside;MOM;THP;total synthesis

2014-05-21

國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(21362025,21162021)；教育部“新世紀(jì)優(yōu)秀人才支持計(jì)劃資助”(NCET-09-0860)；寧夏自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(NZ1006)

馮堯(1989-)，男，漢族，寧夏中衛(wèi)人，碩士研究生，主要從事天然產(chǎn)物的全合成研究。

楊金會，博士，教授，Tel.0951-2062246，E-mail: yang_jh@nxu.edu.cn

O629.1;O621.3

A

1005-1511(2014)05-0638-05