曲氨奈德對(duì)肉芽腫乳腺炎腫塊期Ki67影響的臨床研究

趙海軍 王月珠 鄭艷潔 劉冰冰 劉少雷 李紅燕

·論著·

曲氨奈德對(duì)肉芽腫乳腺炎腫塊期Ki67影響的臨床研究

趙海軍 王月珠 鄭艷潔 劉冰冰 劉少雷 李紅燕

目的在曲氨奈德治療肉芽腫乳腺炎腫塊期的過(guò)程中，做病理檢查時(shí)，檢測(cè)其免疫組化Ki67治療前后的表達(dá)程度，分析曲氨奈德對(duì)肉芽腫乳腺炎的影響價(jià)值。方法2008年3月至2012年12月，隨機(jī)選取確診為肉芽腫乳腺炎的患者122例，把曲氨奈德治療的患者作為實(shí)驗(yàn)組，把單純用針吸等治療作為對(duì)照組。每組61例，對(duì)比2組治療肉芽腫乳腺炎腫塊期時(shí)，免疫組化檢查Ki67在治療前后的表達(dá)變化，分析曲氨奈德在提高療效、縮短病程方面的臨床價(jià)值。結(jié)果實(shí)驗(yàn)組治療前后Ki67表達(dá)不同，治療前的表達(dá)>30%57例，治療5個(gè)月后>30%12例，對(duì)照組治療前>30%56例，治療5個(gè)月后33例，經(jīng)卡方檢驗(yàn)，試驗(yàn)組和對(duì)照組治療前后對(duì)比有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P﹤0.05)。試驗(yàn)組在治療2個(gè)月、3個(gè)月、4個(gè)月、5個(gè)月時(shí)，治愈例數(shù)分別是36例、42例、53例、58例，總治愈率95%，對(duì)照組在治療2個(gè)月、3個(gè)月、4個(gè)月、5個(gè)月時(shí)，治愈例數(shù)分別是21例、31例、33例、36例，總治愈率59%，實(shí)驗(yàn)組治愈率明顯高于對(duì)照組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)論曲氨奈德治療肉芽腫乳腺炎腫塊，能降低其細(xì)胞增值活性，可以提高療效、縮短療程，增加治愈率，對(duì)肉芽腫乳腺炎爭(zhēng)取保守治療機(jī)會(huì)有重要意義。

肉芽腫乳腺炎腫塊期；曲氨奈德；Ki67；治療效果

肉芽腫乳腺炎也稱肉芽腫性小葉性乳腺炎(granulomatous lobular mastitis，GLM)，病理上表現(xiàn)為以乳腺小葉周圍形成肉芽腫為特征而命名，是免疫機(jī)制介導(dǎo)的炎癥疾病[1]，由于臨床表現(xiàn)多樣，容易與導(dǎo)管擴(kuò)張癥和炎性乳癌等混淆，經(jīng)常被誤診誤治。患者發(fā)病初期，經(jīng)常表現(xiàn)為突發(fā)乳腺腫塊，治療正確可以避免手術(shù)，所以，根據(jù)該病的發(fā)病特點(diǎn)，采用中西醫(yī)結(jié)合治療很重要。該病是免疫性疾病，沒(méi)有繼發(fā)感染時(shí)使用抗生素治療無(wú)效。臨床上一般通過(guò)粗針穿刺病理檢查確診，確診后給予針吸治療有一定效果，實(shí)踐證明，如果配合曲氨奈德治療效果顯著，多數(shù)可以避免手術(shù)。從其發(fā)病與炎性乳癌的相似性，我們探討曲氨奈德對(duì)肉芽腫組織免疫組化的影響，從而分析曲氨奈德治療肉芽腫乳腺炎的臨床價(jià)值，報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2008年3月至2012年12月確診的肉芽腫性小葉性乳腺炎患者，隨機(jī)分為試驗(yàn)組和對(duì)照組，2組年齡、病程、病情、文化程度方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。試驗(yàn)組為局部進(jìn)行曲氨奈德注射治療組，共61例，年齡33～42歲；病史10～14 d；對(duì)照組為單純腫塊穿刺針吸，共61例，年齡32～44歲；病史11～14 d。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 患者在發(fā)病初期，即給予粗針穿刺病理檢查，確診為肉芽腫性小葉乳腺炎。

1.3 治療方法 (1)實(shí)驗(yàn)組：常規(guī)消毒后，先用10 ml注射器于腫塊表面壓痛最明顯處(阿是穴)，或者在乳根、屋翳穴位進(jìn)針，進(jìn)行局部浸潤(rùn)麻醉，采用20 ml一次性注射器，筒芯的后面加特殊制成的手柄，起到手握方便，保持持續(xù)增大負(fù)壓的作用。固定腫塊，穿刺針進(jìn)入腫塊內(nèi)，反復(fù)提插，可在腫塊不同方向穿刺，但針尖不應(yīng)超過(guò)腫塊的對(duì)側(cè)面，針吸治療每次10 min，每周2次，共治療5個(gè)月；在常規(guī)針吸治療結(jié)束后，抽吸曲氨奈德(揚(yáng)子江藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字HZ20119867)50 mg，用2 ml 0.9%氯化鈉溶液稀釋，從針吸穿刺的針眼注射入腫塊內(nèi)不同部位，注射部位選擇腫塊質(zhì)硬、質(zhì)韌的地方，每周2次，共治療5個(gè)月。(2)對(duì)照組：上述治療中不配合曲氨奈德治療。

1.4 治愈標(biāo)準(zhǔn) 患者無(wú)乳房疼痛等不適，乳房腫塊消失，無(wú)乳房紅腫，經(jīng)乳房彩超復(fù)查，無(wú)低回聲區(qū)，經(jīng)過(guò)資深彩超專家判斷為痊愈。

1.5 免疫組化測(cè)定 Ki67陽(yáng)性物質(zhì)棕黃色顆粒位于細(xì)胞核,以每高倍鏡視野肉芽腫細(xì)胞中，陽(yáng)性細(xì)胞所占百分比為測(cè)定指數(shù)，陽(yáng)性細(xì)胞比例≥30%為高表達(dá)，<30%為低表達(dá)。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 應(yīng)用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 試驗(yàn)組和對(duì)照組治療前后Ki67表達(dá)的比較 試驗(yàn)組治療前后Ki67表達(dá)不同，治療前的表達(dá)≥30%57例，治療5個(gè)月后≥30%12例，對(duì)照組治療前≥30%56例，治療5個(gè)月后33例，試驗(yàn)組和對(duì)照組治療前后對(duì)比有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P﹤0.05)。見(jiàn)表1。

表1 2組治療前后Ki67表達(dá)的比較 例

2.2 試驗(yàn)組和對(duì)照組治療效果的比較 試驗(yàn)組在治療2個(gè)月、3個(gè)月、4個(gè)月、5個(gè)月時(shí)，治愈例數(shù)分別是36例、42例、53例、58例，總治愈率95%，對(duì)照組在治療2個(gè)月、3個(gè)月、4個(gè)月、5個(gè)月時(shí)，治愈例數(shù)分別是21例、31例、33例、36例，總治愈率59%，試驗(yàn)組與對(duì)照組比較，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P﹤0.05)，試驗(yàn)組治愈率明顯高于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 2組治療效果的比較 例

注：與試驗(yàn)組比較，*P<0.05

2.3 不良反應(yīng) 治療過(guò)程中未見(jiàn)明顯不良反應(yīng)。

3 討論

肉芽腫乳腺炎臨床表現(xiàn)缺乏特異性，容易被誤診，大多數(shù)患者因?yàn)樯鷼獾日T因后突發(fā)腫塊，很容易在發(fā)病早期被誤診為炎性乳癌。但肉芽腫性乳腺炎炎性腫塊多發(fā)生于乳暈后區(qū)，而炎性乳腺癌多發(fā)于乳房外上象限。肉芽腫性小葉乳腺炎較表淺時(shí)，顯示局部水腫增厚，而炎性乳癌皮膚改變常更嚴(yán)重、更廣泛，可見(jiàn)特殊的橘皮樣皮膚。肉芽腫性小葉乳腺炎病變常較局限，鉬靶顯示乳腺局部密度增高，常有邊界不清腫塊，腫塊內(nèi)可夾雜脂肪影，而乳腺癌腫塊內(nèi)結(jié)構(gòu)扭曲，密度高，邊界不規(guī)則或伴毛刺等提示診斷[2]。該病也容易被誤診為漿細(xì)胞性乳腺炎，但漿乳是導(dǎo)管內(nèi)分泌物長(zhǎng)期積累形成的炎癥反應(yīng)，腫塊發(fā)生不像肉芽腫乳腺炎迅速，漿細(xì)胞乳腺炎好發(fā)于50歲左右，病程較長(zhǎng)，多有較長(zhǎng)時(shí)間的緩解期，沒(méi)有劇烈的變態(tài)反應(yīng)表現(xiàn)，炎癥可以導(dǎo)致乳頭內(nèi)陷，而很多人有先天性乳頭內(nèi)陷，乳腺導(dǎo)管內(nèi)分泌物長(zhǎng)期不能順利排出，繼發(fā)了炎癥反應(yīng)，所以可以有乳頭溢液。雖然也有疼痛，但遠(yuǎn)不及肉芽腫乳腺小葉炎疼痛劇烈，發(fā)病初始部位與肉芽腫乳腺小葉炎正好相反，漿細(xì)胞乳腺炎從乳暈開始向周圍發(fā)展，而肉芽腫乳腺小葉炎從周圍向乳暈發(fā)展。病理是以導(dǎo)管為中心的大導(dǎo)管周圍炎，有一過(guò)性漿細(xì)胞反應(yīng)，少有乳腺以外的反應(yīng)，此與肉芽腫乳腺小葉炎具有本質(zhì)不同，發(fā)病機(jī)制是導(dǎo)管擴(kuò)張，管壁破損，內(nèi)容物外溢誘發(fā)的炎癥，而肉芽腫小葉炎是炎癥介質(zhì)破壞乳腺小葉誘發(fā)的變態(tài)反應(yīng)，二者在發(fā)病初期要注意鑒別[3]。

目前對(duì)皮質(zhì)激素治療肉芽腫乳腺炎的臨床價(jià)值仍有爭(zhēng)論，但我們經(jīng)過(guò)多年的臨床觀察，對(duì)發(fā)病初期的肉芽腫性乳腺炎，針吸治療配合曲安奈德局部注射，可以完全痊愈。方法是：嚴(yán)格消毒后，在腫塊最痛點(diǎn)局部浸潤(rùn)麻醉，空芯針向腫塊內(nèi)不同方向穿刺，然后再用帶手柄的20 ml注射器抽吸，將炎癥介質(zhì)滲出物反復(fù)抽吸，把曲安奈德稀釋后注射到腫塊內(nèi)不同部位。每周治療2次，大多數(shù)患者2個(gè)月左右能完全吸收，隨訪沒(méi)有復(fù)發(fā)病歷。曲氨奈德屬于人工合成的長(zhǎng)效糖皮質(zhì)激素，對(duì)作用受體的親和力是氫化可的松1.9倍，其抗炎作用是氫化可的松的5倍，該藥難溶于水，在藥物作用局部吸收緩慢，而且作用半衰期長(zhǎng)達(dá)12～36 h，抗炎作用可維持2～3周甚至更長(zhǎng)時(shí)間[4]。由于曲氨奈德有顯著持久的抗炎、抗免疫作用，且局部用藥對(duì)血液及造血系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)等無(wú)毒性反應(yīng)[5]，用于乳腺疾病治療，越來(lái)越被重視。

針吸不僅有疏通乳房經(jīng)絡(luò)的作用，而且把局部的炎癥介質(zhì)抽出，有效減輕了局部的炎性反應(yīng)。通過(guò)粗針穿刺，不僅獲取了病理所需要的組織，明確了診斷，同時(shí)也把肉芽腫乳腺炎的瘀血經(jīng)絡(luò)打通了。研究認(rèn)為，針灸治療乳腺疾病的機(jī)制有：稀釋局部積累的有害代謝物質(zhì)，促進(jìn)有害代謝物質(zhì)排泄，減輕乳腺導(dǎo)管和乳腺結(jié)締組織水腫，從而緩解疼痛，調(diào)節(jié)乳腺組織細(xì)胞與激素結(jié)合的機(jī)率，減少細(xì)胞增殖能力；調(diào)節(jié)乳腺細(xì)胞激素受體的表達(dá)，下調(diào)細(xì)胞應(yīng)激水平[6]。因此，針吸治療肉芽腫乳腺炎是中西醫(yī)結(jié)合的創(chuàng)新手段，在理論和實(shí)踐上都是成功的治療手段。

Ki67的表達(dá)能反映增值細(xì)胞的活性，是增殖細(xì)胞中表達(dá)的一種核抗原，在細(xì)胞分裂期的表達(dá)顯著增加，在細(xì)胞分裂的M期可達(dá)高峰，而細(xì)胞增殖不活躍的細(xì)胞，由于分裂周期長(zhǎng)，表達(dá)往往迅速下降[7]。由于Ki67能反映細(xì)胞增殖活性，常與細(xì)胞增殖程度有關(guān)，被認(rèn)為是細(xì)胞增殖活性的免疫組化標(biāo)志物。Ki67在肉芽腫乳腺炎腫塊期的陽(yáng)性表達(dá)率，可以為治療肉芽腫乳腺炎提供依據(jù)，評(píng)價(jià)各種治療方案的可靠性。特別是肉芽腫乳腺炎發(fā)病初期，肉芽腫組織細(xì)胞增速迅猛Ki67蛋白表達(dá)顯著上調(diào)，經(jīng)過(guò)有效的治療后，Ki67表達(dá)下調(diào)，能夠提示治療方法或治療藥物是否抑制了肉芽腫組織細(xì)胞的增殖，這與化療可以抑制乳腺癌細(xì)胞增殖，使Ki67表達(dá)下調(diào)的作用相似[8]。通過(guò)對(duì)增殖細(xì)胞核抗原Ki67生物學(xué)行為的研究，探討治療肉芽腫乳腺炎的最佳方案，特別是肉芽腫乳腺炎發(fā)病初期，把肉芽腫組織細(xì)胞增殖的猛烈勢(shì)頭控制住，就能夠找到保守治療肉芽腫乳腺炎的方案，這在目前的肉芽腫乳腺炎治療中還沒(méi)有文獻(xiàn)報(bào)道。當(dāng)然，粗針穿刺標(biāo)本比較少，病理科醫(yī)生對(duì)特異性表達(dá)物判斷會(huì)存在困難，但只要積極取材，與臨床醫(yī)師密切配合，往往能取得滿意的結(jié)果，為綜合治療肉芽腫乳腺炎提供可靠的依據(jù)。

祖國(guó)醫(yī)學(xué)源遠(yuǎn)流長(zhǎng)，在治療肉芽腫乳腺炎方面，具有巨大的潛力可挖，而時(shí)下的大多數(shù)肉芽腫乳腺炎患者，都在經(jīng)歷腫塊期、紅腫期、破潰期，破潰期傷口難以愈合，不得不進(jìn)行手術(shù)。如果我們能夠從中西醫(yī)結(jié)合的角度考慮問(wèn)題，從發(fā)病初期給予合理治療，就會(huì)使大多數(shù)患者免于手術(shù)。

1 李雅勛，顧立學(xué)，陶維，等．肉芽腫性小葉性乳腺炎的診斷和治療．中國(guó)婦幼保健，2012，27：4491-4492.

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10.3969/j.issn.1002-7386.2014.10.028

050011 河北省石家莊市第四醫(yī)院(趙海軍)；華藥集團(tuán)總醫(yī)院(王月珠)；河北省唐山市山豐潤(rùn)區(qū)中醫(yī)院(鄭艷潔)；河北省唐山市開灤集團(tuán)總醫(yī)院(劉冰冰)；河北省石家莊市廣安社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心(劉少雷、李紅燕)

R 655.81

A

1002-7386(2014)10-1507-03

2013-11-20)