缺血預(yù)適應(yīng)對(duì)急性腦梗死合并2型糖尿病患者血清VEGF、MMP-9水平的影響

楊永剛 趙會(huì)穎 張建平

·論著·

缺血預(yù)適應(yīng)對(duì)急性腦梗死合并2型糖尿病患者血清VEGF、MMP-9水平的影響

楊永剛 趙會(huì)穎 張建平

目的觀察缺血預(yù)適應(yīng)對(duì)急性腦梗死(ACI)患者血清VEGF、MMP-9水平及臨床療效的影響。方法選取2011年1月至2013年10月收治的梗死前出現(xiàn)短暫腦缺血發(fā)作的ACI患者120例，根據(jù)患者是否合并2型糖尿病(T2DM)分為單純ACI組65例和ACI+T2DM組55例，選取同期收治入院的梗死前無(wú)短暫腦缺血發(fā)作的ACI患者70例作為對(duì)照組。3組均給予對(duì)癥治療，比較3組血清VEGF、MMP-9水平、臨床療效、梗死灶體積、NIHSS評(píng)分、BI指數(shù)評(píng)分。結(jié)果ACI組治療后血清VEGF水平顯著升高、MMP-9水平顯著降低、總有效率顯著升高、梗死灶體積顯著縮小、NIHSS評(píng)分顯著降低、BI指數(shù)評(píng)分顯著升高，與對(duì)照組和ACI+T2DM組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，而后2組以上指標(biāo)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)論血清VEGF、MMP-9參與了急性腦梗死的病理過(guò)程，缺血預(yù)適應(yīng)通過(guò)上調(diào)VEGF水平、下調(diào)MMP-9水平減輕神經(jīng)功能缺損程度及改善患者生活活動(dòng)能力，從而發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用，而這種保護(hù)作用在腦梗死合并2型糖尿病患者中不明顯。

缺血預(yù)適應(yīng)；急性腦梗塞；糖尿病，2型；血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子；基質(zhì)金屬蛋白酶-9

急性腦梗死(acute cerebral infarction，ACI)是神經(jīng)系統(tǒng)常見(jiàn)病，好發(fā)生于中老年人，致死率和致殘率高。而2型糖尿病(diabetes mellitus，type 2，T2DM)是腦梗死的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，同時(shí)也是腦梗塞的重要合并癥之一，并發(fā)糖尿病的腦梗死患者其神經(jīng)功能損傷程度較非糖尿病腦梗死患者更為嚴(yán)重，預(yù)后更差?；A(chǔ)和臨床研究均證實(shí)，缺血預(yù)適應(yīng)(ischemic preconditioning，IP)通過(guò)增強(qiáng)腦組織對(duì)缺血再灌注損傷的耐受能力，對(duì)缺血性腦卒中患者具有神經(jīng)保護(hù)作用[1,2]。最新研究發(fā)現(xiàn)，IP對(duì)糖尿病大鼠心臟缺血再灌注損傷的保護(hù)作用減低或消失[3]。本研究對(duì)ACI患者進(jìn)行臨床觀察，通過(guò)其血清VEGF、MMP-9水平、臨床療效等指標(biāo)變化，旨在探討糖尿病對(duì)腦組織IP的影響及可能機(jī)制。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2011年1月至2013年10月我院收治的梗死前出現(xiàn)短暫腦缺血發(fā)作的ACI患者120例，均經(jīng)影像學(xué)檢查(腦CT、MRI)及臨床癥狀確診。根據(jù)患者是否合并T2DM分為單純ACI組和ACI+T2DM組。ACI組65例，其中男36例，女29例；年齡47～76歲，平均年齡(63.1±4.3)歲。ACI+T2DM組55例，其中男33例，女22例；年齡46～73歲，平均年齡(61.8±3.7)歲。另設(shè)同期收治入院的梗死前無(wú)短暫腦缺血發(fā)作的ACI患者70例作為對(duì)照組，其中男41例，女29例；年齡44～77歲，平均年齡(64.2±4.8)歲。3組年齡、性別比、既往病史、神經(jīng)功能缺損程度等一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)嚴(yán)重心、肝、腎疾病患者；(2)CT證實(shí)腦出血、血液病患者及有出血傾向者；(3)精神病及意識(shí)障礙者。

1.2 治療方法 3組均靜脈滴注10%甘露醇脫水降顱壓、口服阿司匹林抗凝、靜脈滴注青霉素預(yù)防感染及營(yíng)養(yǎng)腦細(xì)胞等對(duì)癥治療。合并2型糖尿病患者給予胰島素或口服降糖藥控制血糖。

1.3 檢測(cè)方法 采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)檢測(cè)VEGF、MMP-9水平，試劑盒購(gòu)自上海生工生物工程有限公司，嚴(yán)格按照說(shuō)明書(shū)操作。

1.4 觀察指標(biāo) (1)血清VEGF、MMP-9水平： 抽取清晨空腹靜脈血3 ml,室溫靜置，3 000 r/min 離心10 min，分離上清液，置于-80℃待測(cè)；(2)臨床療效判定： 治愈：神志及語(yǔ)言表達(dá)清楚，生活基本能夠自理，肌力Ⅳ～Ⅴ級(jí)，神經(jīng)功能缺損評(píng)分減少91%以上；顯效：神志清楚，語(yǔ)言表達(dá)能力明顯提高，偏癱肌力提高2級(jí)(<Ⅳ級(jí))，神經(jīng)功能缺損評(píng)分減少46%～90%；有效：反應(yīng)較正常遲緩，偏癱肌力提高1級(jí)(<Ⅳ級(jí))，神經(jīng)功能缺損評(píng)分減少18%～45%；無(wú)效：神志昏迷，肢體偏癱無(wú)好轉(zhuǎn)，神經(jīng)功能缺損評(píng)分減少<17%；總有效率=(治愈+顯效+有效)例數(shù)/總例數(shù)×100%；(3)梗死灶體積：患者入院后立即進(jìn)行CT或MRI檢查，根據(jù)公式計(jì)算出梗死灶體積。梗死灶體積=Σ每個(gè)斷層面積×層厚(cm3)；(4)神經(jīng)功能缺損評(píng)分(NIHSS)：神經(jīng)功能缺損及恢復(fù)情況采用美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生院NIHSS評(píng)分作為評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)；0分為正常，35分為最高分，評(píng)分越低表示神經(jīng)功能缺損程度越輕、療效越好；(5)BI指數(shù)評(píng)分：患者生活自理活動(dòng)能力采用BI指數(shù)評(píng)分作為評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。100分為滿(mǎn)分，評(píng)分越低表示生活自理活動(dòng)能力越差，殘疾程度越重。

2 結(jié)果

2.1 血清VEGF、MMP-9比較 治療前3組VEGF、MMP-9水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，ACI組治療后血清VEGF水平顯著升高、MMP-9水平顯著降低，與對(duì)照組和ACI+T2DM組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，而對(duì)照組和ACI+T2DM組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表1。

表1 3組血清VEGF、MMP-9比較

組別 VEGF(ng/L)治療前治療后MMP-9(ng/ml)治療前治療后對(duì)照組(n=70)331±72452±95*248±52144±44*ACI組(n=65)328±69599±108*252±5586±31*ACI+T2DM組(n=55)325±66466±98*#255±54130±41*#

注：與治療前比較，*P<0.05；與ACI組比較，#P<0.05

2.2 臨床療效比較 對(duì)照組、ACI組和ACI+T2DM組總有效率分別為74.3%、92.3%和78.2%，ACI組總有效率顯著高于對(duì)照組和ACI+T2DM組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=5.76，P<0.05)，對(duì)照組和ACI+T2DM組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.57，P>0.05)。見(jiàn)表2。

表2 3組臨床療效比較 例(%)

注：與對(duì)照組比較，*P<0.05；與ACI組比較，#P<0.05

2.3 梗死灶體積比較 治療前3組梗死灶體積比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，ACI組治療后梗死灶體積顯著縮小，與對(duì)照組和ACI+T2DM組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，而對(duì)照組和ACI+T2DM組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表3。

表3 3組梗死灶體積比較

表3 3組梗死灶體積比較

組別治療前治療后對(duì)照組(n=70)5.8±2.44.9±2.3*ACI組(n=65)5.8±2.83.4±2.5*#ACI+T2DM組(n=55)5.8±2.44.7±2.2*#△

注：與治療前比較，*P<0.05；與對(duì)照組比較，#P<0.05；與ACI組比較，△P<0.05

2.4 NIHSS評(píng)分、BI指數(shù)評(píng)分比較 治療前3組NIHSS評(píng)分、BI指數(shù)評(píng)分比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，ACI組治療后NIHSS評(píng)分顯著降低、BI指數(shù)評(píng)分顯著升高，與對(duì)照組和ACI+T2DM組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，而對(duì)照組和ACI+T2DM組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表4。

表4 3組NIHSS評(píng)分、BI指數(shù)評(píng)分比較

注：與治療前比較，*P<0.05；與對(duì)照組比較，#P<0.05；與ACI組比較，△P<0.05

3 討論

急性腦梗死的發(fā)病機(jī)制是在動(dòng)脈粥樣硬化基礎(chǔ)上血栓形成造成局部腦動(dòng)脈管腔狹窄閉塞、血液循環(huán)不足，最終導(dǎo)致神經(jīng)元凋亡、腦組織缺血壞死、水腫[4]。因此，盡早恢復(fù)腦部供血及神經(jīng)功能、縮短神經(jīng)功能損害進(jìn)展至高峰時(shí)間是提高臨床治療效果及改善預(yù)后的關(guān)鍵。急性腦梗死導(dǎo)致腦損傷的病理生理過(guò)程復(fù)雜，涉及炎性反應(yīng)、氧自由基生成、新生血管形成等多種機(jī)制，而VEGF、MMP-9等細(xì)胞因子在此過(guò)程中均異常表達(dá)[5]。在缺血缺氧刺激下VEGF釋放增多，通過(guò)促進(jìn)新生血管形成及側(cè)枝循環(huán)建立改善腦缺血狀況。而MMP-9釋放增多通過(guò)降解細(xì)胞外基質(zhì)中的膠原成分導(dǎo)致血管基底膜損傷和微循環(huán)障礙，且MMP-9還可通過(guò)下調(diào)VEGF表達(dá)抑制新生血管形成[6]。

本研究結(jié)果顯示，與對(duì)照組比較IP對(duì)單純ACI患者具有明顯的腦保護(hù)作用，且這一防御機(jī)制可能涉及IP對(duì)VEGF水平的上調(diào)及MMP-9水平的下調(diào)。但是，對(duì)于糖尿病腦梗死患者IP的這一保護(hù)作用并未出現(xiàn)，VEGF、MMP-9維持在對(duì)照組水平，并沒(méi)有出現(xiàn)持續(xù)增高或降低。這可能是由于長(zhǎng)期高糖本已刺激VEGF上調(diào)及MMP-9下調(diào)，這就使得二者對(duì)缺氧刺激失去了應(yīng)有的敏感性，不能在缺血預(yù)適應(yīng)的有限時(shí)間里實(shí)現(xiàn)對(duì)腦組織的保護(hù)作用。因此，腦梗塞合并2型糖尿病患者體內(nèi)的高糖代謝狀態(tài)與VEGF、MMP-9共同造成的新生血管形成受抑可能是較單純腦梗死患者病情更為嚴(yán)重，預(yù)后更差的原因之一。

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10.3969/j.issn.1002-7386.2014.10.026

050011 河北省石家莊市第一醫(yī)院

趙會(huì)穎，050011 河北省石家莊市第一醫(yī)院；

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R 743.33

A

1002-7386(2014)10-1503-03

2013-12-11)