術(shù)前新輔助化療對(duì)肺癌患者血清Lipocalin-2和MMP-9表達(dá)的影響

馬小剛 楊曉光 趙崢

·論著·

術(shù)前新輔助化療對(duì)肺癌患者血清Lipocalin-2和MMP-9表達(dá)的影響

馬小剛 楊曉光 趙崢

目的觀察術(shù)前新輔助化療對(duì)肺癌患者血清脂質(zhì)運(yùn)載蛋白-2(Lipocalin-2)、基質(zhì)金屬蛋白酶-9(MMP-9)表達(dá)的影響及臨床意義。方法將120例肺癌患者隨機(jī)分為對(duì)照組和治療組，每組60例。對(duì)照組采用單純手術(shù)治療，治療組術(shù)前給予新輔助化療，觀察兩組臨床療效。采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)檢測(cè)2組Lipocalin-2、MMP-9水平。結(jié)果治療組和對(duì)照組總有效率分別為91.7%、80.0%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。2組治療后Lipocalin-2、MMP-9水平均降低，與治療前比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，但治療組二者降低更顯著，與對(duì)照組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)論與單純手術(shù)比較，術(shù)前新輔助化療可顯著提高臨床治愈率和遠(yuǎn)期療效，降低Lipocalin-2、MMP-9水平，對(duì)二者水平監(jiān)測(cè)可作為判斷療效和評(píng)估預(yù)后的可靠指標(biāo)。

肺癌；Lipocalin-2；MMP-9；新輔助化療

肺癌是我國(guó)最常見的惡性腫瘤，致死率居惡性腫瘤之首。脂質(zhì)運(yùn)載蛋白-2(Lipocalin-2)是載脂蛋白家族成員之一，在調(diào)節(jié)脂代謝、滲透壓及抗炎方面發(fā)揮重要作用。眾多研究表明，Lipocalin-2與肺癌等惡性腫瘤發(fā)生密切相關(guān)[1]?；|(zhì)金屬蛋白酶-9(MMP-9)因其降解細(xì)胞外基質(zhì)和基膜的作用，參與了腫瘤的侵襲轉(zhuǎn)移過(guò)程[2]。外科手術(shù)是治療肺癌的主要手段，但由于癌細(xì)胞遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移早，單純手術(shù)療效不佳。目前，術(shù)前采用新輔助化療的治療方法越來(lái)越受到重視。本研究以Lipocalin-2、MMP-9水平為指標(biāo)分析單純手術(shù)治療和術(shù)前配合新輔助化療的臨床療效，為療效判斷及預(yù)后評(píng)價(jià)提供科學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2011年1月至2012年12月期間我院收治的、且經(jīng)病理確診的原發(fā)性肺癌患者120例。男84例，女36例；年齡37～78歲，平均年齡56.8歲。病理類型：鱗癌69例，腺癌41例，小細(xì)胞癌10例。TNM臨床分期參照2002年UICC制定的標(biāo)準(zhǔn)：Ⅰ+Ⅱ期48例，Ⅲ+Ⅳ期72例。有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者78例，無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者42例。120例肺癌患者隨機(jī)分為對(duì)照組和治療組，每組60例，2組一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2 治療方法 治療組術(shù)前采用順鉑(30 mg/m2)+諾維本(25 mg/m2)的化療方案，3周為1個(gè)周期，共2個(gè)周期?；熃Y(jié)束后參考B超、胸片或CT結(jié)果評(píng)價(jià)化療效果。若癌灶縮小，患者病情平穩(wěn)，3周后采取手術(shù)治療。療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)分為臨床緩解、部分緩解及無(wú)變化，總有效率=(臨床緩解+部分緩解)例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.3 實(shí)驗(yàn)方法

1.3.1 標(biāo)本采集：抽取肺癌患者手術(shù)前后和健康人清晨空腹靜脈血3 ml,靜置30 min，4℃ 1 000 r/min，離心15 min，取上清凍于-80℃待測(cè)。

1.3.2 ELISA法：采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)檢測(cè)Lipocalin-2、MMP-9水平，試劑盒由上海生物工程有限公司提供，嚴(yán)格按照說(shuō)明書操作。

2 結(jié)果

2.1 2組治療后的臨床療效 治療組和對(duì)照組總有效率分別為91.7%、80.0%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 2組臨床療效比較 n=60，例(%)

注：與對(duì)照組比較，*P<0.05

2.2 2組治療后的遠(yuǎn)期療效 2組治療后隨訪5年，治療組無(wú)死亡病例，患者1、3、5年生存率分別為86.7%、65.0%、33.3%。對(duì)照組手術(shù)后死亡2例，患者1、3、5年生存率分別為69.0%、41.4%、20.7%。與對(duì)照組比較，治療組遠(yuǎn)期生存率明顯提高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 2組遠(yuǎn)期療效比較 例(%)

注：與對(duì)照組比較，*P<0.05

2.3 2組治療后Lipocalin-2、MMP-9水平的變化 兩組治療后Lipocalin-2、MMP-9水平均明顯低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；且治療組Lipocalin-2、MMP-9降低更為顯著，與對(duì)照組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 2組Lipocalin-2、MMP-9水平比較

組別Lipocalin-2(ng/ml)治療前治療后1個(gè)月MMP-9(pg/ml)治療前治療后1個(gè)月治療組120±3551±15*#515±104248±50*#對(duì)照組118±3570±18# 512±103327±61#

注：與治療前比較，*P<0.05；與對(duì)照組比較，#P<0.05

2.4 2組治療后復(fù)發(fā)組與未復(fù)發(fā)組Lipocalin-2、MMP-9水平的變化 治療1年后，治療組和對(duì)照組分別有15、20例復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)組Lipocalin-2、MMP-9水平均顯著升高，與未復(fù)發(fā)組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；對(duì)照組復(fù)發(fā)組二者升高更為顯著，與治療組復(fù)發(fā)組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

表4復(fù)發(fā)組與未復(fù)發(fā)組Lipocalin-2、MMP-9水平比較

組別Lipocalin-2(ng/ml)未復(fù)發(fā)復(fù)發(fā)MMP-9(pg/ml)未復(fù)發(fā)復(fù)發(fā)治療組74±1798±25*318±60420±89*對(duì)照組79±19126±36*#330±63518±103*#

注：與未復(fù)發(fā)組比較，*P<0.05；與治療組比較，#P<0.05

3 討論

Lipocalin-2是1993年Kjeldsen等[3]在中性粒細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)和分離的一種脂質(zhì)運(yùn)載蛋白。大量研究證實(shí)，Lipocalin-2生物學(xué)功能廣泛，在肥胖、胰島素抵抗、代謝綜合征、血管病變、炎癥反應(yīng)等方面發(fā)揮關(guān)鍵作用，是這些疾病的潛在治療靶點(diǎn)。近年來(lái)，國(guó)外研究發(fā)現(xiàn)Lipocalin-2在腫瘤細(xì)胞凋亡、粘附、浸潤(rùn)轉(zhuǎn)移過(guò)程中扮演重要角色[4]。惡性腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵是對(duì)細(xì)胞外基質(zhì)中膠原等多種蛋白成分的降解，其中MMP-9是基質(zhì)金屬蛋白酶家族中分子量最大、最重要的酶。大量研究證實(shí)，Lipocalin-2和MMP-9在肺癌患者異常高表達(dá)，是肺癌惡化和轉(zhuǎn)移的重要風(fēng)險(xiǎn)因子，Lipocalin-2可能通過(guò)促進(jìn)MMP-9活化在肺癌侵襲轉(zhuǎn)移過(guò)程中發(fā)揮關(guān)鍵作用。

由于肺癌早期癥狀隱匿、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移早，多數(shù)患者確診時(shí)已發(fā)展至晚期。此時(shí)手術(shù)療效差，易復(fù)發(fā)，生存率低。20世紀(jì)80年代以來(lái)，新輔助化療+手術(shù)的綜合療法在肺癌治療中取得了更為滿意的效果。術(shù)前新輔助化療能夠縮小病灶，抑制并殺滅轉(zhuǎn)移的微小癌細(xì)胞，從而提高手術(shù)切除率、治愈率、防止復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。本研究顯示，治療組和對(duì)照組總有效率分別為91.7%、80.0%，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，提示術(shù)前新輔助化療可明顯提高手術(shù)治愈率，療效優(yōu)于單純手術(shù)治療。然而有學(xué)者認(rèn)為新輔助化療與遠(yuǎn)期療效無(wú)直接聯(lián)系。本研究顯示，術(shù)前新輔助化療后手術(shù)1、3、5年生存率高于單純手術(shù)。這與周志明等[5]報(bào)道的28.0%的術(shù)后5年生存率接近。因此，術(shù)前新輔助化療能夠顯著提高手術(shù)遠(yuǎn)期療效，延長(zhǎng)患者生存期。

我們發(fā)現(xiàn)與單純手術(shù)比較，術(shù)前新輔助化療后Lipocalin-2和MMP-9水平降低更顯著，且復(fù)發(fā)患者二者水平明顯回升，與未復(fù)發(fā)患者比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。因此，Lipocalin-2和MMP-9水平可作為判斷療效及預(yù)后的可靠指標(biāo)，若術(shù)后Lipocalin-2和MMP-9水平回升或持續(xù)處于高水平狀態(tài)，提示腫瘤復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移和預(yù)后差，二者可為評(píng)價(jià)肺癌發(fā)生發(fā)展、侵襲轉(zhuǎn)移及判斷預(yù)后提供重要參考價(jià)值，并可成為肺癌治療的新靶標(biāo)。

1 王宇,陳偉,曾婷婷.肺癌患者血清中脂質(zhì)運(yùn)載蛋白-2的表達(dá)及臨床意義.華西醫(yī)學(xué),2013,28:44-46.

2 錢海紅.非小細(xì)胞肺癌化療前后血清 VEGF 和 MMP-9水平的對(duì)照觀察.河北醫(yī)藥,2013,35:496-497.

3 Kjeldsen L,Johnsen AH,Sengelov H,et al.Isolation and primary structure of NGAL,a novel protein associated with human neutrophil gelatinase.J Biol Chem,1993,268:10425-10432.

4 Leng X,Ding T,Lin H,et al.Inhibition of lipocalin 2 impairs breast tumorigenesis and metastasis.Cancer Res,2009,69:8579-8584.

5 周志明,孟憲春，王德舉，等.新輔助化療肺癌患者118例隨訪結(jié)果分析.中國(guó)煤炭工業(yè)醫(yī)學(xué)雜志,2010,13:248-249.

10.3969/j.issn.1002-7386.2014.10.021

056001 河北省邯鄲市中心醫(yī)院胸外科

R 734.2

A

1002-7386(2014)10-1492-02

2013-12-20)